Médicaments

ILOMEDINE doit être utilisé en milieu hospitalier dans un service disposant du personnel et de l'équipement permettant une surveillance étroite au cours du traitement.

ILOMEDINE est administré après dilution (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation) en perfusion I.V. Il est recommandé d'utiliser une pompe ou une seringue automatique, la voie d'administration étant périphérique ou centrale.

La solution à perfuser doit être préparée quotidiennement pour maintenir la stérilité.

Le contenu d'une ampoule d'ILOMEDINE est dilué, soit dans du soluté physiologique soit dans du soluté glucosé (à 5%). Il faut assurer un mélange homogène par agitation.

Le contrôle de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque doit être réalisé avant la mise en route de la perfusion, et à chaque palier d'augmentation de dose.

Pendant les deux à trois premiers jours de traitement, on recherche la dose maximum bien tolérée par le patient.

Durant cette phase de recherche de dose, on commence la perfusion à une dose de 0,5 ng/kg/min pendant 30 minutes. Ensuite, on augmente la dose toutes les 30 minutes, par paliers de 0,5 ng/kg/min jusqu'à un maximum de 2,0 ng/kg/min.

Le débit de perfusion doit être calculé d'après le poids du patient de façon à obtenir une valeur comprise entre 0,5 et 2,0 ng/kg/min. (voir les tableaux ci-dessous pour savoir comment procéder avec une pompe automatique ou une seringue automatique).

Si des effets indésirables tels que céphalées, nausées, baisse de la pression artérielle surviennent, réduire le débit de perfusion jusqu'à trouver la dose maximale bien tolérée. Si les effets indésirables sont sévères, interrompre la perfusion.

En fonction de la technique de perfusion utilisée, il existe deux dilutions différentes de chaque ampoule. L'une est 10 fois moins concentrée que l'autre (0,2 µg/ml contre 2 µg/ml) et peut être employée uniquement avec une pompe automatique. A l'inverse, la solution la plus concentrée peut être administrée à l'aide d'une seringue automatique ; pour connaître les instructions pour l'utilisation et la manipulation, voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Débits de perfusion [ml/h] à utiliser pour les différentes doses avec une pompe automatique :

En général, la solution pour perfusion prête à l'emploi est administrée par intraveineuse à l'aide d'une pompe automatique. Pour connaître les instructions pour la dilution, voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Dans le cas d'une concentration d'IlomEdine de 0,2 µg/ml - nécessaire quand on utilise une pompe à perfusion - le débit de perfusion nécessaire doit être défini selon le mode opératoire décrit plus haut de façon à aboutir à une dose comprise entre 0,5 et 2,0 ng/kg/min.

Le tableau ci-dessous peut être utilisé pour calculer le débit de perfusion correspondant au poids du patient et à la dose à administrer. Il convient de choisir la valeur intermédiaire correspondant exactement au poids du patient, puis de régler le débit de perfusion sur la dose cible ainsi identifiée, en ng/kg/min.

Débits de perfusion [ml/h] à utiliser pour les différentes doses avec une seringue automatique :

Il est également possible d'utiliser une seringue automatique. Pour connaître les instructions pour la dilution, voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Dans le cas d'une concentration d'IlomEdine 2 µg/ml - nécessaire quand on utilise une seringue automatique - le débit de perfusion nécessaire doit être défini selon le mode opératoire décrit plus haut de façon à aboutir à une dose comprise entre 0,5 et 2,0 ng/kg/min.

Le tableau ci-dessous peut être utilisé pour calculer le débit de perfusion correspondant au poids du patient et à la dose à administrer. Il convient de choisir la valeur intermédiaire correspondant exactement au poids du patient, puis de régler le débit de perfusion sur la dose cible ainsi identifiée, en ng/kg/min.

En cas d'insuffisance rénale nécessitant une dialyse, ou d'insuffisance hépatique sévère, une titration initiale prudente avec une réduction de dose est nécessaire (par exemple la moitié de la dose normale, voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi. et Propriétés pharmacocinétiques).

Traitement de l'ischémie chronique sévère des membres inférieurs :

La posologie est adaptée individuellement en fonction de la tolérance et se situe entre 0,5 et 2 ng d'iloprost par kg de poids corporel et par minute pour une perfusion de 6 heures par jour.

Poursuivre le traitement en général pendant quatre semaines, en utilisant la dose tolérée déterminée pendant les deux ou trois premiers jours de traitement.

La durée du traitement est de quatre semaines en général. Elle peut être moindre en cas d'efficacité précoce.

L'efficacité et la tolérance d'ILOMEDINE n'ont pas été étudiées pour des durées de traitement supérieures à quatre semaines ou en cas de cures répétées dans cette indication.

La perfusion en continu pendant plusieurs jours n'est pas conseillée.

En effet, bien qu'il n'y ait pas eu de conséquences cliniques, une tachyphylaxie, des effets sur les plaquettes ainsi qu'une hyper-agrégabilité à l'arrêt du traitement peuvent se produire.

Traitement des phénomènes de Raynaud sévères :

La posologie recommandée varie entre 1,5 et 2 ng/kg/min selon la tolérance du patient.

Cependant, le traitement devra être débuté à 0,5 ng/kg/min (soit 10 ml/h) et augmenté progressivement toutes les 30 minutes, selon le schéma proposé ci-dessus, pour atteindre la dose maximale tolérée par le patient.

La durée de la perfusion sera de 6 heures par jour pendant 5 jours consécutifs, en utilisant la dose maximale tolérée déterminée pendant les premiers jours de traitement.

La répétition des cures devra se faire de préférence à intervalles de 6 à 12 semaines (et jamais inférieurs à 4 semaines).

Résumé du profil de sécurité

Le profil global de sécurité d'Ilomedine est basé sur les données de surveillance post-commercialisation et sur les données poolées d'essais cliniques. Les incidences brutes sont basées sur les données cumulées des 3 325 patients de la base de données ayant reçu de l'iloprost lors d'essais cliniques contrôlés ou non ou lors d'un programme de mise à disposition exceptionnelle à titre compassionnel, chez les patients généralement âgés présentant de multiples pathologies et atteints d'artériopathie oblitérante périphérique des membres inférieurs aux stades avancés III et IV et les patients atteints de thrombo-angéite oblitérante. Pour plus de détails voir le tableau 1.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥ 10%) chez les patients recevant de l'iloprost au cours des essais cliniques sont : des céphalées, des bouffées vasomotrices, des nausées et des vomissements. Ces événements sont particulièrement susceptibles de se produire pendant la phase d'ajustement de la dose, en début de traitement, permettant de déterminer la dose tolérée pour chaque patient. Habituellement, ces effets indésirables disparaissent rapidement avec la réduction de la dose.

De façon générale, les effets indésirables les plus sévères (ayant entrainé une mise en jeu du pronostic vital ou le décès) observés chez les patients recevant de l'iloprost sont : l'accident vasculaire cérébral, l'infarctus du myocarde, l'embolie pulmonaire, l'insuffisance cardiaque, les convulsions, l'hypotension, la tachycardie, l'asthme, l'angine de poitrine, la dyspnée et l'oedème pulmonaire.

Un autre groupe d'effets indésirables est lié à des réactions locales au site de perfusion, telles que rougeurs et douleur au site de perfusion ou une vasodilatation cutanée pouvant donner lieu à un érythème strié au-dessus de la veine de perfusion.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables observés après l'administration d'Ilomedine 0,1 mg/1 ml, solution à diluer pour perfusion dans les études cliniques et depuis sa mise sur le marché sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes d'organes et par fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1 / 10), fréquent (≥ 1 / 100, <1 / 10), peu fréquent (≥ 1 / 1000, < 1 / 100), rare (≥ 1 / 10000, < 1 / 1000), très rare (<1 / 10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Ensemble des effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques ou depuis la mise sur le marché d'Ilomedine.

*Des cas avec mises en jeu du pronostic vital ou ayant entrainé le décès ont été rapportés.

L'iloprost peut favoriser la survenue d'une angine de poitrine, en particulier chez les patients atteints de coronaropathie.

Le risque de saignement est accru chez les patients traités de façon concomitante avec des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, de l'héparine ou des anticoagulants de type coumarinique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

• Rougeur au point d'injection
• Vasodilatation cutanée
• Thrombocytopénie
• Hypersensibilité
• Appétit diminué
• Apathie
• Etat confusionnel
• Anxiété
• Dépression
• Hallucinations
• Céphalée
• Sensation de vertige
• Vertige
• Paresthésie
• Trouble de la sensibilité cutanée
• Hyperesthésie
• Sensation de brûlure
• Nervosité
• Agitation
• Somnolence
• Tremblement
• Migraine
• Syncope
• Convulsions
• Vision trouble
• Douleur oculaire
• Irritation oculaire
• Bradycardie
• Tachycardie
• Angine de poitrine
• Arythmie
• Extrasystole
• Infarctus du myocarde
• Insuffisance cardiaque
• Bouffées vasomotrices
• Hypotension
• Accident cérébrovasculaire
• Ischémie cérébrale
• Thrombose veineuse profonde
• Embolie pulmonaire
• Dyspnée
• Asthme
• Oedème pulmonaire
• Toux
• Nausée
• Vomissement
• Diarrhée
• Douleur abdominale
• Gêne abdominale
• Dyspepsie
• Ténesme rectal
• Constipation
• Dysphagie
• Diarrhée hémorragique
• Sécheresse buccale
• Dysgueusie
• Hémorragie rectale
• Rectite
• Atteinte hépatique
• Hyperhidrose
• Prurit cutané
• Douleur des mâchoires
• Trismus
• Myalgie
• Arthralgie
• Contracture musculaire
• Tétanie
• Dysurie
• Douleur rénale
• Fièvre
• Augmentation de la température corporelle
• Frissons
• Douleur
• Sensation de chaleur généralisée
• Malaise
• Asthénie
• Soif
• Réaction au site d'injection
• Erythème au site d'injection
• Douleur au site d'injection
• Phlébite au site d'injection
• Augmentation de la pression artérielle

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situations suivantes :

·         grossesse, allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement),

·         hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients,

·         affections où le risque hémorragique peut être accru à cause des effets de l'iloprost sur les plaquettes (par exemple ulcère gastrique ou duodénal en évolution, traumatisme, hémorragie intracrânienne),

·          troubles coronariens sévères ou angor instable,

·         infarctus du myocarde dans les six mois précédents,

·         insuffisance cardiaque aiguë ou chronique (classification NYHA II à IV),

·         troubles du rythme sévères,

·         oedème pulmonaire.

LISTE:

• Risque hémorragique
• Troubles coronariens sévères
• Angor instable
• Infarctus du myocarde dans les six mois précédents
• Insuffisance cardiaque
• Trouble du rythme sévère
• Oedème pulmonaire
• Grossesse
• Absence de contraception féminine efficace
• Allaitement
• Muqueuse
• Contact cutané

Ne pas retarder le recours à la chirurgie chez les patients nécessitant une amputation urgente (par exemple en cas de gangrène infectée).

L'arrêt du tabac reste une mesure indispensable.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale nécessitant une dialyse, ou une insuffisance hépatique sévère, il faut tenir compte du fait que les taux plasmatiques de l'iloprost sont augmentés en raison d'une élimination moindre du produit (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Chez ces patients, une titration initiale prudente avec une réduction de dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration) et une surveillance clinique étroite sont nécessaires.

Chez des patients ayant une pression artérielle basse, utiliser ILOMEDINE avec précaution et surveiller très attentivement la pression artérielle, voire également l'électro-cardiogramme chez les patients ayant une pathologie cardiaque.

Penser à la possibilité d'une hypotension orthostatique, chez les patients passant en orthostatisme à la fin de la perfusion.

Chez les patients ayant un antécédent d'accident cérébrovasculaire au cours des 3 derniers mois, il convient d'évaluer soigneusement les risques (voir également la rubrique Contre-indications concernant les situations à risque d'hémorragie, par ex. d'hémorragie intracrânienne).

ILOMEDINE ne doit être utilisé que dilué. Pour éviter toute possibilité d'incompatibilité, aucun autre produit ne doit être ajouté dans la perfusion préparée pour l'injection.

L'injection paraveineuse accidentelle d'ILOMEDINE non dilué peut entraîner des modifications locales au point d'injection.

L'ingestion et le contact avec les muqueuses doivent être évités.

Mis en contact avec la peau ou les muqueuses, l'iloprost peut induire un érythème indolore, mais prolongé.

Toute précaution en vue d'éviter un contact de l'iloprost avec la peau doit être prise. Dans l'éventualité d'un tel contact, laver abondamment et immédiatement avec de l'eau ou du soluté physiologique.

Information sur les excipients :

ILOMEDINE contient de l'éthanol :

1 mL d'ILOMEDINE 0,1 mg/1 ml contient 8,1 mg d'alcool (éthanol à 96%), ce qui équivaut à moins de 1 mL de bière ou 1 mL de vin. La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'entraîner d'effet notable.

Ce médicament contient moins d'1 mmol de sodium (23 mg) par 1 mL, c'est-à-dire qu'il est essentiellement “sans sodium”.

LISTE:

• Gangrène infectée
• Tabagisme
• Insuffisance rénale (terminale) nécessitant une dialyse
• Insuffisance hépatique sévère
• Hypotension
• Pathologie cardiaque
• Hypotension orthostatique
• Antécédent d'accident cérébrovasculaire au cours des 3 derniers mois
• Patiente en âge de procréer
• Céphalée
• Nausée
• Surveillance pression artérielle
• Surveillance fréquence cardiaque

En pharmacologie expérimentale l'iloprost augmente l'effet hypotenseur des bêta-bloquants, des antagonistes calciques et des vasodilatateurs, et il potentialise celui des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Chez le patient, l'iloprost peut augmenter les effets des vasodilatateurs et des agents antihypertenseurs. Si, chez un patient traité avec une telle association, une hypotension survenait en cours de perfusion, la mesure correctrice à prendre sera de diminuer la vitesse de perfusion, voire d'arrêter la perfusion ou le traitement associé.

L'utilisation de plusieurs antiagrégants plaquettaires majore le risque de saignements, de même que leur association à l'héparine, et aux molécules apparentées, aux anticoagulants oraux et aux thrombolytiques.

L'iloprost peut inhiber l'agrégation plaquettaire ; en conséquence, l'administration concomitante d'anticoagulants oraux et/ou d'héparine fractionnée ou non fractionnée et molécules apparentées et/ou de thrombolytiques et/ou d'autres antiagrégants plaquettaires, (comme l'acide acétylsalicylique, la ticlopidine, le clopidogrel, et/ou les anti IIB/IIIA) peut augmenter le risque hémorragique. La majoration possible du risque hémorragique doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique étroite. En cas d'hémorragie, il est souhaitable d'envisager un arrêt de la perfusion d'ILOMEDINE.

La perfusion d'iloprost n'a pas d'incidence sur les caractéristiques pharmacocinétiques de la digoxine en doses répétées per os chez les patients.

En raison des possibles interactions, aucun autre médicament ne doit être introduit dans la solution de perfusion prête à l'emploi.

Symptômes de surdosage : flush facial prononcé, céphalées intenses, parfois douleurs des membres et du dos. Réaction vagale, avec pâleur soudaine, accès de transpiration, nausées, vomissements, douleurs abdominales à type de crampes, diarrhée. Baisse ou augmentation de la pression artérielle, tachycardie ou bradycardie.

Traitement en cas de surdosage : interruption de la perfusion, mesures symptomatiques. Aucun antidote spécifique n'est connu.

Sans objet.

Ilomedine ne doit pas être administré chez la femme enceinte ou qui allaite (voir rubrique Contre-indications).

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'iloprost chez la femme enceinte. Les études précliniques ont fait apparaître une toxicité foetale chez le rat, mais pas chez le lapin ni chez le singe (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Le risque éventuel lié à l'utilisation thérapeutique de l'iloprost au cours de la grossesse n'étant pas connu, les femmes en âge de procréer doivent avoir recours à un moyen de contraception efficace pendant le traitement.

Allaitement

Il n'existe pas de donnée sur le passage de l'iloprost dans le lait maternel humain. Un très faible passage d'iloprost dans le lait maternel ayant été mis en évidence chez l'animal (rates), l'administration de l'iloprost chez la femme qui allaite doit être exclue.

Durée de conservation :

4 ans.

Les solutions à perfuser doivent être préparées extemporanément pour maintenir la stérilité.

Ne pas utiliser après la date limite d'utilisation indiquée sur l'emballage.

L'iloprost étant un analogue stable de la prostacycline, aucune précaution particulière de stockage n'est requise (le stockage peut se faire à température ambiante).

Forme : Solution à diluer pour perfusion IV

Dosage : 0,1 mg/1 mL

Contenance : 125 ml de solution dosée à 2 µg/ml ou 1250 ml de solution dosée à 0,2 µg/ml ou 5 ampoules

Laboratoire Titulaire : BAYER HEALTHCARE SAS

Laboratoire Exploitant : BAYER HEALTHCARE SAS

Solution à diluer pour perfusion.

• Iloprost (0.1 mg)

Commentaire : 1 ampoule de 0,5 ml contient 50 microgrammes d'iloprost.

• Trométamol
• Alcool (Effet notoire)
• Sodium chlorure
• Chlorhydrique acide
• Eau pour préparations injectables