FACTANE 100 UI/mL, poudre et solvant pour solution injectable

Le facteur VIII de coagulation humain est indiqué pour le traitement et la prévention des hémorragies et en situation chirurgicale dans le déficit en facteur VIII (hémophilie A) chez les patients préalablement traités ou non, ne présentant pas d'inhibiteur dirigé contre le facteur VIII.

Le traitement peut être poursuivi chez les patients qui développent un inhibiteur du facteur VIII (anticorps neutralisant) à un taux inférieur à 5 unités Bethesda (UB) si la réponse clinique persiste avec une augmentation du taux de facteur VIII circulant.

Le facteur VIII de coagulation humain est indiqué pour le traitement de l'inhibiteur par induction de tolérance immune.

FACTANE ne contient pas de facteur Willebrand en quantité suffisante pour être utilisé seul dans la maladie de Willebrand.


  • Hémophilie A
  • Traitement de l'inhibiteur du facteur VIII par induction de tolérance immune

Posologie

·         Traitement et prévention des hémorragies et en situation chirurgicale

En règle générale, l'administration d'une UI de facteur VIII par kg de poids corporel fait augmenter le taux plasmatique de facteur VIII d'environ 2 %. Les formules suivantes permettent de déterminer la dose nécessaire à l'obtention d'une réponse donnée (I) ou la réponse à attendre d'une dose donnée (II) :

I.  Nb d'UI nécessaires =

poids corporel (kg) ´ augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (% de la normale) ´ 0,5

II.  Augmentation attendue du taux de facteur VIII (% de la normale) =

2 ´ nb d'UI administrées

poids corporel (kg)

Les doses et la durée du traitement substitutif doivent être individualisées en fonction des besoins du patient (poids, sévérité des troubles de l'hémostase, site et importance de l'hémorragie, taux de facteur VIII souhaité et éventuel inhibiteur). Le tableau suivant donne une indication des valeurs minimales du taux plasmatique de facteur VIII. Dans les différentes situations hémorragiques décrites, l'activité du facteur VIII ne doit pas chuter au-dessous du taux indiqué (en % de la normale) pendant la durée mentionnée.

Le facteur VIII de coagulation humain peut être également utilisé en prophylaxie des hémorragies à une posologie adaptée à chaque individu. Des posologies allant de 15 à 30 UI par kg de poids corporel, administrées tous les 2 à 3 jours ont permis de limiter avec succès le nombre d'épisodes hémorragiques.

L'efficacité et la tolérance clinique du facteur VIII de coagulation humain du LFB (version non nanofiltrée) ont été montrées dans le traitement et la prévention des hémorragies et en situation chirurgicale chez l'enfant de moins de 6 ans par une étude rétrospective chez 103 enfants non traités préalablement et présentant un taux de FVIII:C < 1 %.

Accident hémorragique et

acte chirurgical

Taux plasmatique nécessaire de facteur VIII*

Fréquence des injections et période pendant laquelle le taux plasmatique thérapeutique doit être maintenu

Accident hémorragique mineur :

hématome, hémarthrose, épistaxis.

15 - 30 %

Au moins une injection, selon la sévérité de l'hémorragie.

Accident hémorragique grave :

hémorragie musculaire,

traumatisme crânien léger,

hémorragie de la cavité buccale.

Intervention chirurgicale de moyenne importance

dont extraction dentaire.

30 - 50 %

2 à 4 jours ou jusqu'à cicatrisation satisfaisante.

Hémorragie mettant en jeu le pronostic vital :

hémorragie gastro-intestinale, abdominale, cérébrale ou thoracique,

fracture, traumatisme crânien.

Intervention chirurgicale majeure

50 - 100 %

Pendant 7 jours, puis poursuite du traitement pendant 4 à 7 jours supplémentaires de manière à maintenir le taux de facteur VIII entre 30 et 50 %.

(* mesuré en activité et exprimé en pourcentage de la normale)

Important

La dose et la fréquence des injections du facteur VIII de coagulation humain à administrer seront toujours adaptées à chaque cas individuel en fonction de l'efficacité clinique observée et du taux de facteur VIII atteint dans la circulation.

Le traitement substitutif de l'hémophilie A sans et, a fortiori, avec inhibiteur du facteur VIII, doit être pris en charge et surveillé régulièrement, en particulier pour l'apparition d'un inhibiteur. Si les taux de facteur VIII plasmatiques désirés ne peuvent être atteints ou si le saignement n'est pas maîtrisé après administration d'une dose calculée selon la formule ci-dessus, il faut réaliser des tests biologiques pour détecter la présence d'un inhibiteur. L'intérêt du traitement par le facteur VIII de coagulation humain doit alors être rediscuté (inefficacité thérapeutique, augmentation du  titre de l'inhibiteur).

Cas des patients porteurs d'inhibiteurs

Le facteur VIII de coagulation humain peut rester efficace chez les patients qui développent au cours du traitement un inhibiteur du facteur VIII (anticorps neutralisant) à un taux inférieur à 5 unités Bethesda (UB). Le taux plasmatique du facteur VIII permet de s'assurer que le traitement substitutif est approprié. Le titre de l'inhibiteur doit être mesuré afin de s'assurer de l'absence de réponse anamnestique.

Chez les patients présentant un inhibiteur de titre élevé, supérieur à 5 UB, des doses importantes du facteur VIII de coagulation humain peuvent être nécessaires pour contrôler des hémorragies graves. Dans certains cas, l'importance des doses nécessaires au maintien d'un taux plasmatique suffisant de facteur VIII peut rendre ce traitement difficile à mettre en oeuvre. Si l'hémostase ne peut être assurée avec le facteur VIII de coagulation humain en présence d'un titre élevé d'inhibiteur, l'emploi d'un concentré de complexe prothrombique activé ou d'un concentré de facteur VII activé doit être envisagé. De tels traitements doivent être conduits par des médecins ayant l'habitude de traiter des patients atteints d'hémophilie A.

·         Traitement de l'inhibiteur par induction de tolérance immune

La tolérance immune doit être initiée et conduite par une structure ayant l'habitude de traiter les patients atteints d'hémophilie A.

Induction de tolérance immune (ITI)

Doses*

Modalités d'administration

 

Initiation

taux 0,6 à 5 UB

 

taux > 5 UB

 

50 UI/kg/j 3 fois par semaine à
100 UI/kg/j tous les jours

 

50-100 UI/kg/j 3 fois par semaine à
100 à 300 UI/kg/j tous les jours

 

 

L'ITI doit être initiée dès que possible

 

Après disparition de l'inhibiteur, récupération normale  et demi‑vie normale

 

100 UI/kg/j puis 50 UI/kg/j puis
50 UI/kg tous les 2 jours

puis

 

traitement prophylactique

 

 

en paliers mensuels

 

 

3 fois par semaine pendant au moins 1 an

 

(* traitement indicatif à adapter selon les contrôles biologiques)

Les données cliniques obtenues lors d'études rétrospectives chez 6 patients ont permis d'établir la disparition complète de l'inhibiteur par induction de tolérance immune chez 5 d'entre eux avec un recul de plusieurs années et une disparition partielle chez le sixième.

Mode d'administration

FACTANE se présente sous forme d'une poudre, à reconstituer extemporanément avec de l'eau pour préparations injectables. Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

FACTANE doit être exclusivement injecté par voie intraveineuse, en une seule fois, immédiatement après reconstitution, sans dépasser 4 mL/minute.

La solution est claire ou légèrement opalescente. Ne pas utiliser de solution trouble ou contenant un dépôt.

Rarement, des réactions allergiques sont observées, et peuvent dans certains cas évoluer vers une réaction anaphylactique sévère voire un choc.

Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d'hémophilie A traités avec le facteur VIII, y compris avec FACTANE. Une telle apparition se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Liste tabulée des effets indésirables

La fréquence des effets indésirables a été définie selon les critères suivants : très fréquent (³1/10), fréquent (³1/100 à <1/10), peu fréquent (³1/1 000 à <1/100), rare (³1/10 000 à <1/1 000) et très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être calculé à partir des données disponibles).

Norme MedDRA

Classes de systèmes d'organes

Effets indésirables

Fréquence des effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Inhibition du facteur VIII

Peu fréquent (PPT)*

Très fréquent (PUP)*

* La fréquence est déterminée d'après des études sur des produits de facteur VIII menées auprès de patients atteints d'hémophilie A sévère. PPT = patients précédemment traités, PUP = patients non traités précédemment (previously-untreated patients).

Affections du système immunitaire

Fréquence inconnue : hypersensibilité, choc anaphylactique.

Affections psychiatriques

Fréquence inconnue: agitation

Affections du système nerveux

Fréquence inconnue : céphalées, somnolence, paresthésies

Affections cardiaques

Fréquence inconnue: tachycardie

Affections vasculaires

Fréquence inconnue : hypotension, bouffées de chaleur

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence inconnue : dyspnée, sibilants.

Affections gastro-intestinales

Fréquence inconnue : nausées, vomissements

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquence inconnue : prurit, érythème, urticaire, angio-oedème.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquence inconnue : oppression thoracique, oedème localisé, oedème généralisé, douleur au point d'injection, frissons, asthénie

Investigations

Fréquence inconnue: température augmentée

Pour la sécurité relative aux agents transmissibles, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.


Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

LISTE:

  • Hypersensibilité facteur VIII
  • Grossesse
  • Allaitement

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement substitutif de l'hémophilie A sans et, a fortiori, avec inhibiteur du facteur VIII par le facteur VIII de coagulation humain, doit être pris en charge ou surveillé par un spécialiste de l'hémophilie.

Comme tout médicament contenant des protéines et administré par voie intraveineuse, FACTANE peut provoquer la survenue de réactions allergiques.

Les malades doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité tels qu'oedème, urticaire, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension et anaphylaxie.

En cas d'apparition de ces symptômes, l'administration doit être interrompue immédiatement. En cas de choc anaphylactique, le traitement symptomatique de l'état de choc devra être instauré.

Les formules proposées plus haut pour le calcul de la posologie permettent d'estimer la dose nécessaire mais il est fortement recommandé de pratiquer les examens biologiques appropriés à intervalles réguliers afin de vérifier que le taux plasmatique souhaité de facteur VIII a été atteint et se maintient.

En cas d'intervention chirurgicale majeure tout particulièrement, un contrôle minutieux du traitement substitutif est indispensable à l'aide des tests de coagulation.

Inhibiteurs

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la gravité de la maladie ainsi qu'à l'exposition au facteur VIII, ce risque étant le plus élevé au cours des 20 premiers jours d'exposition. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d'exposition.

Des cas de réapparition d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d'un facteur VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d'exposition et qui avaient des antécédents de développement d'inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller attentivement tous les patients afin de détecter l'apparition d'un inhibiteur suite à un changement de produit.

La pertinence clinique de l'apparition d'inhibiteurs dépendra du titre d'inhibiteurs ; un faible titre d'inhibiteurs provisoire ou constant présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé qu'un titre élevé d'inhibiteurs.

De manière générale, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de coagulation doivent faire l'objet d'une surveillance soigneuse pour détecter l'apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n'est pas atteint ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d'un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé d'inhibiteur, le traitement en facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres options thérapeutiques doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.

Si l'utilisation d'un dispositif d'accès veineux central est nécessaire, le risque de complications liées à ce dispositif, notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose sur cathéter, doit être pris en compte.

Le risque de transmission d'agents infectieux, y compris ceux dont la nature est encore inconnue, ne peut pas être définitivement exclu lorsque sont administrés des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain.

Ce risque est cependant limité par :

·         de stricts contrôles effectués lors de la sélection des dons par un entretien médical avec les donneurs et la réalisation de tests de dépistage sur chaque don, en particulier pour trois virus pathogènes majeurs, VIH, VHC, VHB ;

·         la recherche du matériel génomique du VHC sur les pools de plasma;

·         le procédé d'extraction/purification qui inclut des étapes d'élimination et(ou) d'inactivation virale, dont la capacité a été validée pour le VIH, le VHC, le VHB, le parvovirus B19, le VHA, à l'aide de virus modèles.

L'efficacité de l'élimination et(ou) de l'inactivation virale reste cependant limitée vis‑à-vis de certains virus non enveloppés particulièrement résistants tel que le parvovirus B19.

Il est recommandé que les patients recevant régulièrement des facteurs de coagulation soient correctement vaccinés contre l'hépatite A et l'hépatite B.

A chaque administration de FACTANE, le nom et le numéro de lot du produit mentionnés sur le flacon doivent être enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot du médicament. 

LISTE:

  • Réaction d'hypersensibilité
  • Choc anaphylactique
  • Intervention chirurgicale majeure
  • Surveillance facteurs de coagulation
  • Apparition d'anticorps anti-facteur VIII
  • Complication liée au cathéter
  • Nécessité d'une vaccination contre l'hépatite A
  • Nécessité d'une vaccination contre l'hépatite B

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune interaction médicamenteuse avec le facteur VIII de coagulation humain n'est connue à ce jour.


Incompatibilités

Le facteur VIII de coagulation humain ne doit être mélangé avec aucun autre produit et(ou) médicament.

Seuls les dispositifs d'injection/perfusion homologués peuvent être utilisés car l'adsorption des facteurs de coagulation dérivés du plasma humain sur les surfaces internes de certains matériels de perfusion peut être responsable de l'échec du traitement.


Surdosage

Aucun effet indésirable lié à un surdosage accidentel n'a été rapporté jusqu'à présent avec FACTANE.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Rien ne suggère que le facteur VIII de coagulation humain diminue l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.