ZAVESCA 100 mg, gélule


Zavesca est indiqué pour le traitement par voie orale des patients adultes atteints de la maladie de Gaucher de type 1 légère à modérée. Zavesca ne doit être utilisé que pour le traitement des patients chez lesquels la thérapie de remplacement enzymatique ne convient pas (cf rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).


Zavesca est indiqué pour le traitement des manifestations neurologiques progressives des patients adultes et des enfants atteints de maladie de Niemann-Pick type C (cf rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).



  • Maladie de Gaucher de type 1
  • Maladie de Niemann-Pick type C


La thérapie doit être suivie par des médecins expérimentés dans la prise en charge de la maladie de Gaucher ou de la maladie de Niemann-Pick type C, selon le cas.


Posologie


Posologie dans la maladie de Gaucher de type 1


Adultes


La dose initiale recommandée pour le traitement des patients adultes souffrant de la maladie de Gaucher de type I est de une gélule de 100 mg trois fois par jour.


Il est parfois nécessaire de réduire provisoirement la dose à une gélule de 100 mg une ou deux fois par jour chez certains patients chez qui survient une diarrhée.


Population pédiatrique


L'efficacité de Zavesca chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 17 ans atteints de la maladie de Gaucher de type 1 n'a pas été établie. Aucune donnée n'est disponible.


Posologie dans la maladie de Niemann -Pick type C.


Adultes

La posologie recommandée pour le traitement des patients adultes atteints de maladie de Niemann- Pick type C est de 200 mg trois fois par jour.


Population pédiatrique


La posologie recommandée pour le traitement des patients adolescents (âgés de 12 ans et plus) souffrant de maladie de Niemann-Pick type C est de 200 mg trois fois par jour.


La posologie chez les patients âgés de moins de 12 ans doit être adaptée en fonction de la surface corporelle comme illustré ci-dessous :


Surface corporelle (m²)

Posologie recommandée

>1,25

200 mg trois fois par jour

>0,88-1,25

200 mg deux fois par jour

>0,73-0,88

100 mg trois fois par jour

>0,47-0,73

100 mg deux fois par jour

≤ 0,47

100 mg une fois par jour


Il est parfois nécessaire de réduire provisoirement la posologie chez certains patients chez qui survient une diarrhée.


Le bénéfice d'un traitement par Zavesca pour le patient doit être évalué sur une base régulière (cf rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


L'expérience de l'utilisation de Zavesca chez les enfants de moins de 4 ans atteints de maladie de Niemann-Pick type C est limitée.


Populations à risque Sujets âgés

Il n'y a pas d'expérience avec l'utilisation de Zavesca chez les patients de plus de 70 ans.

 Insuffisance rénale

Les données pharmacocinétiques montrent une augmentation de l'exposition systémique au miglustat chez les insuffisants rénaux. Chez les patients dont la clairance de la créatinine ajustée est comprise entre 50 et 70 ml/min/1,73m2, l'administration de Zavesca doit être initiée à la dose de 100 mg deux fois par jour chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 et à la dose de 200 mg deux fois par jour (ajustée à la surface corporelle chez les patients âgés de moins de 12 ans) chez les patients atteints de la maladie de Niemmann-Pick de type C. Chez les patients avec clairance de la créatinine ajustée comprise entre 30 et 50 ml/min/1,73m2, l'administration de Zavesca doit être initiée à la dose d'une gélule de 100 mg par jour chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 et à la dose de 100 mg deux fois par jour (adaptée en fonction de la surface corporelle chez les patients âgés de moins de 12 ans) chez les patients atteints de la maladie de Niemann-Pick de type C. Son utilisation est déconseillée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73m2 ; cf rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Zavesca n'a pas été évalué chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.


Mode d'administration


Zavesca peut être pris avec ou sans nourriture.

 PREVENIR IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :

- Léger tremblement, généralement des mains.

- Picotements ou engourdissement des mains et des pieds.

RISQUE TERATOGENE :

- Les patients de sexe masculin DOIVENT UTILISER DES METHODES FIABLES DE CONTRACEPTION pendant le traitement et pendant les 3 mois suivant la fin du traitement.

- Les femmes en âge de procréer DOIVENT UTILISER DES METHODES DE CONTRACEPTION efficaces pendant le traitement. PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (sensation de vertige).



Résumé du profil de sécurité

Les événements indésirables les plus fréquents, rapportés dans les essais cliniques avec Zavesca étaient la diarrhée, la flatulence, les douleurs abdominales, la perte de poids et les tremblements (cf rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'événement indésirable grave le plus fréquent rapporté dans les essais cliniques avec Zavesca était la neuropathie périphérique (cf rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)


Dans 11 essais cliniques, 247 patients ont été traités pour différentes indications par Zavesca à des posologies de 50 à 200 mg 3 fois par jour pendant une durée moyenne de 2,1 ans. Parmi ces patients, 132 présentaient la maladie de Gaucher de type 1 et 40 avaient une maladie de Niemann-Pick type C. Les événements indésirables étaient, en général, de sévérité légère à modérée et survenaient avec une fréquence similaire quelles que soient l'indication et la posologie étudiées.


Liste des effets indésirables sous forme de tableau


Les effets indésirables rapportés à partir des études cliniques et des notifications spontanées, survenant chez plus de 1 % des patients,

sont présentés dans le tableau ci- dessous, par classe de systèmes d'organes et fréquence (très fréquent: ≥ 1/10, fréquent ≥ 1/100, < 1/10, peu fréquent ≥ 1/1000 à <1/100, rare ≥1/10 000 à <1/1000, très rare <1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité.

 


 

Affections hématologiques et du système lymphatique

  Fréquents Thrombocytopénie


Affections du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents Perte de poids, perte d'appétit


Affections psychiatriques

Fréquents Dépression, insomnie, baisse de la libido


Affections du système nerveux

Très fréquents Tremblements,

 


Fréquents

Neuropathie périphérique, ataxie, amnésie, paresthésie, , hypoesthésie, céphalée, étourdissements


Affections gastro-intestinales

Très fréquents Diarrhée, flatulence, douleur abdominale

Fréquents Nausées, vomissements, distension/trouble abdominal(e), constipation, dyspepsie


Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent Spasmes musculaires, faiblesse musculaire


Troubles généraux et aux sites d'administration

Fréquents Fatigue, asthénie, frissons et malaise

 


Investigations Fréquents

Etudes de la conduction nerveuse anormale


 

Description de certains effets indésirables


Une perte pondérale a été rapportée chez 55% des patients. La prévalence maximale a été observée entre 6 et 12 mois.


Zavesca a été étudié dans des indications pour lesquelles certains événements rapportés comme effets indésirables, tels que des symptômes/signes neurologiques et neuropsychologiques, des troubles cognitifs et des thrombocytopénies pourraient également être dus aux conditions sous-jacentes.


Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.



  • Thrombocytopénie
  • Perte de poids
  • Perte d'appétit
  • Dépression
  • Insomnie
  • Baisse de la libido
  • Tremblement
  • Neuropathie périphérique
  • Ataxie
  • Amnésie
  • Paresthésie
  • Hypo-esthésie
  • Céphalée
  • Etourdissement
  • Diarrhée
  • Flatulence
  • Douleur abdominale
  • Nausée
  • Vomissement
  • Distension abdominale
  • Constipation
  • Dyspepsie
  • Spasme musculaire
  • Faiblesse musculaire
  • Fatigue
  • Asthénie
  • Frissons
  • Malaise
  • Etude de la conduction nerveuse anormale
  • Trouble cognitif
Contre-indications


Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.


LISTE:

  • Hypersensibilité miglustat
  • Grossesse
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Absence de contraception masculine
  • Allaitement
  • Insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/mn)
  • Enfant de moins de 4 ans

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi


Tremblement


Environ 37 % des patients dans les essais cliniques dans la maladie de Gaucher de type 1 et 58% des patients dans un essai clinique dans la maladie de Niemann-Pick de type C ont rapporté des tremblements sous traitement. Dans la maladie de Gaucher de type 1, ces tremblements ont été décrits comme un tremblement physiologique exagéré des mains. Les tremblements commençaient généralement au cours du premier mois du traitement et, dans de nombreux cas, disparaissaient au cours du traitement en un à trois mois. La diminution de la dose peut généralement améliorer les tremblements en quelques jours, mais il est parfois nécessaire d'arrêter le traitement.


Troubles gastro-intestinaux


Des troubles gastro-intestinaux, principalement des diarrhées, ont été observés chez plus de 80% des patients au début du traitement ou de manière intermittente au cours du traitement (cf rubrique Effets indésirables). Le mécanisme est le plus probablement une inhibition des disaccharidases intestinales telles que la sucrase isomaltase dans le tractus gastro-intestinal conduisant à réduire l'absorption des disaccharides alimentaires. Dans la pratique clinique, il a été observé que les manifestations gastro-intestinales induites par le miglustat répondaient à une modification du régime alimentaire individualisé (par exemple réduction de la consommation de saccharose, lactose et autres hydrates de carbone), à la prise de Zavesca entre les repas et/ou à un médicament anti-diarrhéique tel que le lopéramide. Chez certains patients, une réduction temporaire de la posologie peut être nécessaire. Les patients souffrant de diarrhée chronique ou d'autres troubles gastro-intestinaux persistants qui ne répondent pas à ces mesures doivent être examinés selon la pratique médicale. Zavesca n'a pas été évalué chez les patients avec des antécédents de pathologie gastro-intestinale significative, y compris les pathologies inflammatoires intestinales.


Effets sur la spermatogénése


Les patients de sexe masculin doivent utiliser des méthodes de contraception fiables pendant leur traitement par Zavesca. Des études chez le rat ont montré un effet délétère du miglustat sur la spermatogenèse et les paramètres spermatiques, ainsi qu'une diminution de la fertilité (cf rubriques

4.6 et 5.3). Jusqu'à ce que de plus amples informations soient disponibles, les patients de sexe masculin désirant concevoir doivent arrêter Zavesca et continuer à prendre des mesures contraceptives fiables pendant les trois mois suivants.


Populations à risque


En raison de l'expérience limitée chez ces patients, Zavesca doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique. Il y a une relation étroite entre la fonction rénale et la clairance du miglustat et l'exposition au miglustat est considérablement accrue chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (cf rubrique Propriétés pharmacocinétiques). A ce jour, l'expérience clinique chez ces patients est trop limitée pour permettre des recommandations posologiques spécifiques. L'utilisation de Zavesca est déconseillée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m2).


Maladie de Gaucher de type 1


Bien qu'aucune comparaison directe avec la thérapie de remplacement enzymatique (TRE) n'ait été réalisée chez les patients naïfs atteints de la maladie de Gaucher de type 1, il n'y a aucune preuve que Zavesca apporte un bénéfice en terme d'efficacité ou de tolérance par rapport à la TRE. La TRE est le traitement de référence des patients qui doivent être traités pour une maladie de Gaucher de type 1 (cf rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'efficacité et la tolérance de Zavesca n'ont pas été spécifiquement évaluées chez les patients souffrant d'une forme sévère de la maladie de Gaucher.


Il est recommandé de surveiller régulièrement les concentrations en vitamine B12 en raison de la grande prévalence des déficits en vitamine B 12 chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1.


Des cas de neuropathies périphériques ont été rapportés chez des patients traités par Zavesca, accompagnées ou non d'une carence en vitamine B12 ou d'une gammapathie monoclonale. Chez les patients atteints de maladie de Gaucher de type 1, les neuropathies périphériques semblent être plus fréquentes que dans la population générale. Un bilan neurologique doit être pratiqué chez tous les patients à l'initiation du traitement puis de façon répétée.


Chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1, la surveillance de la numération plaquettaire est recommandée. Des réductions légères de la numération plaquettaire non associées à des saignements ont été observées chez les patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 pour lesquels un traitement par Zavesca a été substitué à un traitement par TRE.


Maladie de Niemann-Pick type C


Le bénéfice d'un traitement par Zavesca dans les manifestations neurologiques des patients atteints de maladie de Niemann-Pick type C doit être évalué sur une base régulière, par exemple tous les 6 mois ; la poursuite du traitement doit être ré-évaluée après au moins 1 an de traitement par Zavesca.


Des réductions légères de la numération des plaquettes non associées à des saignements ont été observées chez certains patients atteints de maladie de Niemann-Pick type C traités par Zavesca. Parmi les patients inclus dans l'essai clinique, 40 à 50% avaient une numération des plaquettes inférieure à la limite basse de la normale à l'entrée dans l'essai. La surveillance de la numération plaquettaire est recommandée chez ces patients.


Population pédiatrique


Une diminution de la croissance a été rapportée chez certains enfants atteints de maladie de Niemann- Pick type C en début de traitement par le miglustat .La diminution de prise de poids initiale peut- être accompagnée ou suivie d'une diminution de gain de taille. La croissance doit être surveillée chez les enfants et les adolescents pendant le traitement par Zavesca ; le rapport bénéfice/risque doit être ré- évalué sur une base individuelle pour la poursuite du traitement.

LISTE:

  • Tremblement
  • Diarrhée
  • Trouble gastro-intestinal
  • Antécédent de pathologie gastro-intestinale
  • Antécédent de maladie intestinale inflammatoire
  • Homme fertile
  • Insuffisance rénale (30 < Clcr < 80 ml/mn)
  • Insuffisance hépatique
  • Surveillance plaquettaire
  • Surveillance croissance de l'enfant
  • Patient de moins de 18 ans
  • Sujet de plus de 70 ans
  • Femme en âge de procréer

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions


Des données limitées semblent indiquer que la co-administration de Zavesca et de l'imiglucérase en remplacement enzymatique, chez les patients atteints de maladie deGaucher de type 1, peut entraîner une réduction de l'exposition au miglustat (des réductions d'environ 22% de la Cmax et de 14% de l'ASC ont été observées dans un essai de petite taille en groupes parallèles). Cette étude indiquait également que Zavesca n'a pas ou peu d'effet sur la pharmacocinétique de l'imiglucérase.



Incompatibilités


Sans objet.



Surdosage

    Symptômes


Aucun symptôme aigu de surdosage n’a été identifié. Zavesca a été administré à des doses allant jusqu’à 3000 mg/jour pendant six mois chez des patients VIH positifs au cours des essais cliniques. Parmi les effets indésirables observés, ont été notés une neutropénie, des étourdissements et une paresthésie. Une leucopénie et une neutropénie ont également été observées dans un groupe similaire de patients recevant une dose de 800 mg/jour ou plus.


Prise en charge


En cas de surdosage une prise en charge médicale générale est recommandée.



Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines


Zavesca n'a qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines. Des étourdissements ont été rapportés comme étant un des effets indésirables fréquents ; les patients souffrant d'étourdissements ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.



Grossesse


Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du miglustat chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, dont la dystocie (cf rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Le miglustat traverse le placenta et ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement


En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, Zavesca ne doit pas être pris chez les femmes qui allaitent.


Fécondité


Des études chez le rat ont montré que le miglustat modifiait les caractéristiques du sperme (motilité et morphologie) réduisant ainsi la fertilité (cf rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Données de sécurité précliniques). Jusqu'à ce que de plus amples informations soient disponibles, il est recommandé aux patients de sexe masculin souhaitant concevoir un enfant d'arrêter leur traitement par Zavesca et de maintenir une méthode de contraception fiable pendant les 3 mois qui suivent l'arrêt du traitement.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées. Les patients de sexe masculin doivent maintenir une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement par Zavesca (cf rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Données de sécurité précliniques)



Durée de conservation :


5 ans.


Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 30 ° C.


Forme : Gélule

Dosage : 100 mg

Contenance : 8400 mg ou 84 gélules ou 8,40 g

Laboratoire Titulaire : JANSSEN CILAG INTERNAT NV

Laboratoire Exploitant : ACTELION FRANCE


Forme pharmaceutique


Gélule.


Les gélules de Zavesca sont blanches et portent la référence “OGT 918” imprimée en noir sur la coiffe et le nombre “100” imprimé en noir sur le corps de la gélule.



Composition exprimée par Gélule

Principes Actifs :
  • Miglustat (100 mg)

Excipients :
  • Contenu de la gélule :
    • Sodium amidon glycolate
    • Povidone (K30)
    • Magnésium stéarate
  • Enveloppe de la gélule :
    • Gélatine
    • Titane dioxyde
  • Encre d'impression :
    • Fer oxyde noir
    • Gomme laque

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.