REFACTO AF 2000 UI, poudre et solvant pour solution injectable (PRODUIT SUPPRIME LE 11/09/2009)

- Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).
- ReFacto ne contient pas de facteur von Willebrand, et n'est donc pas indiqué chez les sujets atteints de la maladie de von Willebrand.


  • Hémophilie A

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecin spécialisé dans le traitement de l'hémophilie A.
Posologie
:
- ReFacto peut être administré aux adultes et enfants de tout âge ainsi qu'aux nouveau-nés. Des études d'efficacité et de tolérance ont été réalisées chez des enfants et des adolescents préalablement traités (n = 31, âge : 8-18 ans) et chez des nouveau-nés, des nourrissons et des enfants non préalablement traités (n = 101, âge : < 1-52 mois).
- Le titre étiqueté de ReFacto est déterminé par dosage chromogénique (Pharmacopée Européenne).
Pour ReFacto, le dosage chromogénique donne des résultats supérieurs à ceux obtenus avec le dosage chronométrique en un temps.
Lorsque au cours du traitement on mesure l'activité facteur VIII chez les patients, il est fortement recommandé d'utiliser la méthode chromogénique de la Pharmacopée Européenne.
- La posologie et la durée de la thérapie de substitution dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie, ainsi que de l'état clinique du patient. Les doses à administrer doivent être ajustées en fonction de la réponse clinique du patient. Des doses supérieures ou un traitement spécifique approprié peuvent être nécessaires en présence d'un inhibiteur. L'ajustement du dosage pour les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique n'a pas fait l'objet d'essais cliniques.
- Le nombre d'unité de facteur VIII administré s'exprime en unités internationales (UI) par rapport à l'actuel standard OMS pour les facteurs VIII. L'activité facteur VIII plasmatique s'exprime soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit en Unités Internationales (par rapport à un standard international pour le facteur VIII dans le plasma).
- Une unité internationale (UI) d'activité facteur VIII est équivalente à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal. L'estimation de la dose nécessaire de facteur VIII repose sur l'observation empirique selon laquelle 1 unité internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique en facteur VIII de 2 UI/dl par UI/kg administrée. La dose nécessaire est calculée selon la formule suivante :
Nombre total d'UI à administrer = poids corporel (en kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (% ou UI/dl) x 0,5 (UI/kg par UI/dl).
- La quantité à administrer et la fréquence d'administration doivent toujours être orientées par l'efficacité clinique dans chaque cas individuel.
- Dans le cas des situations hémorragiques suivantes, l'activité du facteur VIII ne doit pas diminuer en dessous des niveaux plasmatiques indiqués (en % par rapport à la normale ou en UI/dl) pendant la période correspondante.
- Les règles suivantes de posologie peuvent être utilisées comme guide dans les épisodes hémorragiques et en chirurgie :
DEGRE D'HEMORRAGIE/TYPE DE CHIRURGIE : ACTIVITE FACTEUR VIII A ATTEINDRE. FREQUENCES DES DOSES (HEURES). DUREE DE TRAITEMENT (JOURS).
HEMORRAGIES :
. Hémarthroses précoces et hémorragies musculaires ou saignements buccaux : 20-40% ou UI/dl. Répéter toutes les 12 à 24 h au moins 1 jour, jusqu'à ce que l'épisode de saignement comme indiqué par la douleur soit résolu ou la cicatrisation achevée.
. Hémarthroses et hémorragies musculaires plus étendues, ou hématomes : 30-60% ou UI/dl. Répéter l'injection toutes les 12 à 24 h pendant 3-4 jours, ou plus jusqu'à ce que la douleur et l'invalidité aiguë soient résolues.
. Hémorragies menaçant le pronostic vital : 60-100% ou UI/dl. Répéter les injections toutes les 8 à 24 h jusqu'à ce que la menace soit écartée.
CHIRURGIE :
. Mineure, y compris les extractions dentaires : 30-60% ou UI/dl. Toutes les 24 h, au moins 1 jour jusqu'à ce que la cicatrisation soit achevée.
. Majeure : 80-100% ou UI/dl (pré et post-opératoire). Répéter l'injection toutes les 8 à 24 heures jusqu'à cicatrisation adéquate puis administrer le traitement pour au moins 7 jours supplémentaires afin de maintenir une activité facteur VIII de 30 à 60% (UI/dl).
- Au cours du traitement, un dosage approprié du taux de facteur VIII est conseillé pour choisir la dose à administrer et la fréquence des injections. Dans le cas particulier des interventions chirurgicales majeures, la surveillance précise du traitement de substitution par l'étude de la coagulation (activité facteur VIII plasmatique) est indispensable. La réponse des patients au facteur VIII peut varier individuellement, en termes de récupération in vivo et de demi-vie.
- Pour la prophylaxie à long terme contre les épisodes hémorragiques chez des patients atteints d'hémophilie A sévère, les doses usuelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel, à intervalle de 2 à 3 jours. Dans certains cas, et particulièrement chez les jeunes patients, il peut être nécessaire d'administrer le produit à des intervalles plus courts ou d'augmenter les doses.
. Dans un essai clinique la dose moyenne de ReFacto par injection administrée pour des épisodes hémorragiques chez les enfants de moins de 6 ans a été supérieure à celle administrée chez les enfants plus âgés et les adultes (51,3 UI/kg et 29,3 UI/kg, respectivement).
. Les enfants de moins de 6 ans traités en prophylaxie pendant les essais cliniques ont reçu une dose moyenne de ReFacto de 50 UI/kg et ont présenté en moyenne 6,1 épisodes hémorragiques par an. Les enfants plus âgés et les adultes traités en prophylaxie ont reçu une dose moyenne de 27 UI/kg et ont présenté en moyenne 10 épisodes hémorragiques par an.
- L'apparition d'inhibiteurs du facteur VIII doit être surveillée chez les patients utilisant ReFacto. Si le taux en facteur VIII plasmatique souhaité n'est pas atteint, ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée avec une dose calculée selon la formule ci-dessus, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d'un inhibiteur du facteur VIII. Si l'inhibiteur est de titre inférieur à 10 Unités Bethesda (UB), l'administration supplémentaire de facteur antihémophilique peut neutraliser l'inhibiteur. Chez les patients ayant un titre élevé d'inhibiteur (supérieur à 10 UB), la substitution en facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres solutions thérapeutiques doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de patients hémophiles. Voir aussi mises en garde et précautions d'emploi.
Mode d'administration :
- ReFacto est administré par injection intraveineuse (IV) après reconstitution de la poudre lyophilisée pour préparations injectables avec une solution injectable de chlorure de sodium (0,9% m/v) (fournie). Le produit reconstitué doit être utilisé dans les 3 heures.
- ReFacto doit être administré par voie intraveineuse sur plusieurs minutes. La vitesse d'administration doit être adaptée au confort du patient.

ARRET DU TRAITEMENT ET CONSULTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN OU UN SERVICE D'URGENCE en cas de réactions allergiques telles que : oppression thoracique, respiration sifflante, sensation vertigineuse, urticaire, démangeaisons, tension artérielle basse, anaphylaxie (réaction allergique sévère pouvant s'accompagner d'une difficulté à déglutir et/ou respirer, d'un visage ou de mains rouge(s) ou enflé(es).
CONSULTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN si l'hémorragie n'est pas contrôlée comme prévu.

- Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre au site d'injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration asthmatiforme) ont été rarement observées et peuvent dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc).
- En de rares occasions, de la fièvre a été observée.
- Les effets indésirables suivants ont aussi été rapportés : dyspnée, complications liées au cathéter, paresthésies, augmentation des transaminases, sensation vertigineuse, somnolence, fatigue, sueurs, trouble visuel, toux, acné, altération du goût, anorexie, gastrite, gastro-entérite, douleur, prurit, éruption cutanée, augmentation de la bilirubine et légère augmentation des CPK-MB.
- L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A.
- Lors d'un essai clinique, 32 des 101 (32%) patients non préalablement traités (PUPs), traités par ReFacto ont développé un inhibiteur : 16 sur 101 (16%) de titre > 5 UB et 16 sur 101 (16%) de titre < = à 5 UB. Le nombre médian de jours d'exposition à l'antigène (JCPA) jusqu'à l'apparition d'un inhibiteur chez ces patients a été de 12 jours (3-49). Parmi les 16 patients ayant un titre élevé, 15 ont reçu une tolérance immune (TI). Parmi les 16 patients ayant un titre faible, 10 ont débuté une tolérance immune. La tolérance immune a été efficace pour 73% des patients ayant un titre élevé d'inhibiteur et pour 90% de ceux ayant un titre faible.
Pour l'ensemble des 101 PUPs traités, en ne prenant pas en compte le nombre de JCPA postérieurs à l'apparition d'un inhibiteur, le nombre médian de jours d'exposition à l'antigène est de 197 jours (1-1299).
- Lors d'un essai clinique de ReFacto, un patient sur 113 (0,9%) patients préalablement traités (PTPs) a développé un inhibiteur. De façon concomitante est survenue une gammapathie monoclonale de signification incertaine. Le développement de cet inhibiteur a été associé à un épisode hémorragique ne cédant pas sous traitement par ReFacto. Il y a également eu des notifications spontanées post-commercialisation concernant l'apparition d'inhibiteurs de titre élevé chez des patients préalablement traités.
- Vingt des 113 (18%) patients préalablement traités par ReFacto (PTPs) ont eu une augmentation du titre d'anticorps anti-CHO, sans retentissement clinique apparent. Six des 113 PTPs (5,3%) ont eu une augmentation du titre d'anticorps IgG anti-souris, sans retentissement clinique apparent.
Très rarement, le développement d'anticorps vis-à-vis des protéines de hamster a été observé, mais sans retentissement clinique.
- Si des réactions apparemment liées à l'administration de ReFacto apparaissent, l'injection doit être ralentie ou arrêtée, en fonction de l'état clinique du patient.


  • Réaction allergique
  • Angioedème
  • Brûlure au site d'injection
  • Piqûre au site d'injection
  • Frissons
  • Rougeur
  • Urticaire généralisée
  • Céphalée
  • Urticaire allergique
  • Hypotension
  • Léthargie
  • Nausée
  • Agitation
  • Tachycardie
  • Oppression thoracique
  • Picotement
  • Vomissement
  • Respiration asthmatiforme
  • Choc anaphylactique
  • Fièvre
  • Dyspnée
  • Complication liée au cathéter
  • Paresthésie
  • Augmentation des transaminases
  • Sensation vertigineuse
  • Somnolence
  • Fatigue
  • Sueurs
  • Trouble visuel
  • Toux
  • Acné
  • Altération du goût
  • Anorexie
  • Gastrite
  • Gastro-entérite
  • Douleur
  • Prurit
  • Eruption cutanée
  • Augmentation de la bilirubine
  • Augmentation de CPK-MB
  • Apparition d'un inhibiteur du facteur VIII
  • Gammapathie monoclonale
  • Augmentation des anticorps anti-CHO
Contre-indications

CONTRE-INDIQUE :
- Hypersensibilité au principe actif, ou à tout autre composant de la préparation.
- Réactions allergiques connues aux protéines de souris ou de hamster.
- ReFacto ne contient pas de facteur von Willebrand, et n'est donc pas indiqué chez les sujets atteints de la maladie de von Willebrand.
DECONSEILLE :
Grossesse et allaitement : aucune étude de reproduction animale n'a été réalisée avec le facteur VIII. Etant donné la rare fréquence de l'hémophilie A chez les femmes, aucune expérience sur l'utilisation de facteur VIII pendant la grossesse et l'allaitement n'est disponible. C'est pourquoi le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.

LISTE:

  • Hypersensibilité moroctocog
  • Hypersensibilité protéines de souris
  • Hypersensibilité protéines de hamster
  • Maladie de von Willebrand
  • Grossesse
  • Allaitement

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune interaction des facteurs VIII avec d'autres médicaments n'est connue.


Incompatibilités

- Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, y compris d'autres solutions pour perfusion.
- Utiliser exclusivement le kit de perfusion fourni. Un échec du traitement peut apparaître suite à l'adsorption du facteur VIII de coagulation humain sur les surfaces internes de certains équipements de perfusion.


Surdosage

Aucun symptôme de surdosage n'a été rapporté avec des facteurs VIII de coagulation recombinants.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Rien ne permet de conclure que Refacto puisse agir sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Aucune étude de reproduction animale n'a été réalisée avec le facteur VIII. Etant donné la rare fréquence de l'hémophilie A chez les femmes, aucune expérience sur l'utilisation de facteur VIII pendant la grossesse et l'allaitement n'est disponible. C'est pourquoi le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.

Durée de conservation :
2 ans.
Après reconstitution, le produit doit être utilisé immédiatement ou dans les 3 heures.
Précautions particulières de conservation :
- A conserver entre + 2°C et + 8°C. Ne pas congeler.
- En vue d'une utilisation ambulatoire, le produit peut être retiré du réfrigérateur et conservé pendant une période unique de 3 mois maximum à température ambiante (à conserver à une température ne dépassant pas + 25°C).
- Le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur après avoir été conservé à température ambiante.
Pendant la conservation, éviter l'exposition prolongée du flacon de ReFacto à la lumière.

Forme : Poudre et solvant pour solution injectable

Dosage : 2 000 UI

Contenance : 2000 UI ou 4 ml de solution reconstituée ou 1 flacon

Laboratoire Titulaire : WYETH EUROPA LTD

Laboratoire Exploitant : WYETH PHARMACEUTICALS FR


Forme pharmaceutique

Poudre blanche.


Composition exprimée par Flacon

Principes Actifs :
  • Moroctocog alfa (2000 UI) (facteur VIII de coagulation recombinant)

Commentaire : ReFacto se présente sous la forme d'une poudre lyophilisée pour solution injectable contenant nominalement 2000 UI de moroctocog alfa (facteur VIII de coagulation recombinant) par flacon. Le produit contient approximativement 500 UI/ml de facteur VIII de coagulation recombinant quand il est reconstitué avec 4 mI de solution injectable de chlorure de sodium (0,9% m/v). Le titre exprimé en UI a été déterminé par la méthode chromogénique de la Pharmacopée Européenne. L'activité spécifique de ReFacto est de 11000 UI/mg de protéine environ. ReFacto contient le facteur VIII de coagulation recombinant (DCI = moroctocog alfa). Moroctocog alfa est une protéine purifiée formée de 1438 acides aminés. Ce facteur présente une séquence d'acides aminés comparable à la forme 90 + 80 kDa du facteur VIII (c-à-d sans le domaine B), et des modifications post-traductionnelles qui sont similaires à celles de la molécule d'origine plasmatique. Ce Facteur VIII de coagulation recombinant est une glycoprotéine sécrétée par des cellules de mammifères génétiquement modifiées, dérivées d'une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois (CHO).


Excipients :
  • Poudre :
    • Saccharose
    • Calcium chlorure
    • L-histidine
    • Polysorbate 80
    • Sodium chlorure
  • Solvant :
    • Sodium chlorure
  • Substrats d'origine :
    • Protéines de hamster
    • Protéines de souris

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.