KOGENATE BAYER 500 UI, poudre et solvant pour solution injectable (PRODUIT SUPPRIME LE 05/11/2019)


Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients présentant une hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII). Cette préparation ne contient pas de facteur von Willebrand et ne doit donc pas être utilisée dans le traitement de la maladie de Willebrand.

Ce médicament est indiqué chez les adultes, les adolescents et les enfants de tous âges.



  • Hémophilie A


Le traitement doit être utilisé sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie.


Posologie


Le nombre d'unités de facteur VIII administré est exprimé en Unités Internationales (UI) par rapport au standard actuel de l'OMS pour les concentrés de facteurs VIII. L'activité en facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en Unités Internationales (par rapport à un Standard International pour le facteur VIII plasmatique).


Une Unité Internationale (UI) de facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII présente dans un mL de plasma humain normal.


Traitement à la demande


Le calcul de la dose nécessaire en facteur VIII se base sur le résultat empirique qu'1 Unité Internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité en facteur VIII plasmatique de 1,5% à 2,5%. La dose nécessaire est déterminée en utilisant les formules suivantes :


  1. Nb d'UI nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII

    (% de la normale) x 0,5


  2. Augmentation attendue du taux de facteur VIII (% de la normale) = 2 x nb d'UI administrées

poids corporel (kg)


Les doses, la fréquence des injections et la durée du traitement substitutif doivent être adaptées en fonction des besoins du patient (poids, sévérité des troubles de l'hémostase, site et importance de l'hémorragie, présence éventuelle d'inhibiteurs et taux de facteur VIII souhaité).

Le tableau suivant donne à titre indicatif des valeurs minimales du taux plasmatique de facteur VIII à obtenir. Dans les différentes situations hémorragiques décrites, l'activité en facteur VIII ne doit pas chuter en-dessous du taux indiqué (en % de la normale) pendant la durée mentionnée.


image

image

Tableau 1 : indications sur la posologie à utiliser au cours des épisodes hémorragiques et de la chirurgie

Importance de l'hémorragie / type d'acte chirurgical

Taux plasmatique nécessaire de facteur VIII (%)

(UI/dl)

Fréquence des injections (heures) et durée du traitement (jours).

Hémorragie


Hémarthrose précoce, hémorragie musculaire ou de la cavité buccale


Hémarthrose et hémorragie musculaire plus étendue ou hématome


Hémorragies mettant en jeu le pronostic vital (telles que hémorragie intracrânienne, hémorragie du pharynx, hémorragie abdominale sévère)


20 à 40


30 à 60


60 à 100


Répéter toutes les 12 à 24 heures. Au moins 1 jour, jusqu'à la fin de l'épisode hémorragique indiquée par la sédation de la douleur ou l'obtention d'une cicatrisation.

Répéter la perfusion toutes les 12 à 24 heures pendant 3-4 jours ou plus jusqu'à disparition de la douleur et de l'invalidité.

Répéter la perfusion toutes les 8 à 24 heures jusqu'à la disparition de la menace vitale.

Chirurgie



Mineure

30 à 60

Toutes les 24 heures, au moins 1

dont extraction dentaire


jour, jusqu'à l'obtention d'une



cicatrisation.

Majeure

80 à 100

a) En bolus



Répéter la perfusion toutes les 8


(pré et post

à 24 heures jusqu'à obtention d'une


opératoire)

cicatrisation suffisante de la plaie



puis poursuivre le traitement



pendant au moins 7 jours



supplémentaires pour maintenir



l'activité en facteur VIII entre 30%



et 60% (UI/dl).



b) En perfusion continue



Augmenter l'activité du facteur VIII



avant chirurgie par un bolus initial



immédiatement suivi d'une



perfusion continue (en UI/kg/h) en



fonction de la clairance du patient et



des taux de facteur VIII à atteindre



pendant au moins 7 jours.


image

La dose et la fréquence d'administration doivent toujours être adaptées à chaque cas individuel en fonction de l'efficacité clinique constatée. Dans certaines circonstances, des doses plus importantes que celles calculées peuvent être nécessaires, surtout lors de la première administration.


Au cours du traitement, une mesure appropriée des taux de facteur VIII est recommandée afin d'évaluer la dose à administrer et la fréquence à laquelle répéter les perfusions. Dans le cas particulier d'intervention chirurgicale majeure, un suivi précis du traitement substitutif par l'intermédiaire d'une analyse de la coagulation (activité plasmatique de facteur VIII) est indispensable.

Chaque patient peut présenter une réponse variable au facteur VIII avec des demi-vies et des taux de récupération différents.


Perfusion continue


Pour le calcul de la vitesse de perfusion initiale, la clairance peut être calculée en traçant une courbe de décroissance avant chirurgie ou en se basant sur une valeur moyenne de la population (3,0-3,5 mL/h/kg) puis en effectuant un ajustement en conséquence.


La vitesse de perfusion (en UI/ kg/h) = Clairance (en mL/h/kg) x taux de facteur VIII à atteindre (en UI/mL).


La stabilité de la perfusion continue, clinique et in vitro a été démontrée à l'aide de pompes ambulatoires munies d'un réservoir en PVC. KOGENATE Bayer contient un faible taux de polysorbate-80, excipient connu pour augmenter le taux d'extraction du di-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) à partir des matériaux en chlorure de polyvinyle (PVC). Cet élément devra être pris en compte lors d'une administration en perfusion continue.


Prophylaxie


Pour le traitement prophylactique à long-terme des hémorragies chez des patients hémophiles A sévères, la posologie usuelle est de 20 à 40 UI de KOGENATE Bayer par kg de poids corporel, administrée tous les 2 à 3 jours. Dans certains cas, surtout chez le sujet jeune, des intervalles plus rapprochés entre les doses ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires.

Populations particulières Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de KOGENATE Bayer ont été établies chez les enfants de tout âge. Les données ont été obtenues à partir d'études cliniques réalisées chez 61 enfants âgés de moins de 6 ans et d'études non-interventionnelles chez des enfants de tout âge.


Cas des patients avec inhibiteurs

Les patients doivent être suivis à la recherche du développement d'inhibiteur du facteur VIII.

Si le taux d'activité facteur VIII plasmatique n'est pas atteint, ou si les hémorragies ne sont pas contrôlées par des doses appropriées, la présence d'un inhibiteur du facteur VIII doit être recherchée à l'aide des tests biologiques.

Si un inhibiteur est présent à un titre inférieur à 10 Unités Bethesda (UB) par mL, l'administration d'une dose supplémentaire de facteur VIII recombinant peut neutraliser l'inhibiteur et permettre de continuer à obtenir une réponse clinique au traitement par KOGENATE Bayer.

Toutefois, en présence d'un inhibiteur les doses nécessaires sont variables et doivent être ajustées en fonction de la réponse clinique du patient et du dosage de l'activité plasmatique du facteur VIII. Chez les patients dont le titre de l'inhibiteur est supérieur à 10 UB ou ayant une forte réponse anamnestique, l'emploi d'un concentré de complexe prothrombique activé ou d'un facteur VII activé recombinant (rFVIIa) doit être envisagé. De tels traitements doivent être conduits par des médecins ayant l'habitude de traiter les patients atteints d'hémophilie A.


Mode d'administration


Voie intraveineuse.


KOGENATE Bayer doit être injecté par voie intraveineuse sur 2 à 5 minutes. La vitesse d'administration doit être déterminée en fonction du niveau de confort du patient (vitesse de perfusion maximale : 2 mL/min).

Perfusion continue


KOGENATE Bayer peut être administré en perfusion continue. La vitesse de perfusion devra être calculée en fonction de la clairance et du taux de facteur VIII à atteindre.

Exemple: pour un patient de 75 kg dont la clairance est de 3 mL/h/kg, la vitesse de perfusion initiale serait de 3 UI/h/kg pour obtenir un taux de FVIII de 100%. Pour calculer en mL/heure, il convient de multiplier la vitesse de perfusion en UI/h/kg, par le rapport [kg de poids corporel/concentration de la solution (UI/mL)].


Tableau 2 : exemples de calcul de la vitesse de perfusion pour une perfusion continue après une injection initiale en bolus


Taux de Facteur VIII plasmatique à

atteindre

Vitesse de perfusion

UI/h/kg

Vitesse de perfusion pour un patient de 75 kg en mL/h

Clairance:

3 mL/h/kg



Concentrations de la solution de rFVIII

100 UI /mL 200 UI /mL 400 UI /mL


100 % (1 UI/mL)

3,0

2,25

1,125

0,56


60% (0,6 UI /mL)

1,8

1,35

0,68

0,34


40% (0,4 UI /mL)

1,2

0,9

0,45

0,225


Des vitesses de perfusion plus élevées peuvent s'avérer nécessaires dans les cas où la clairance est accélérée lors d'hémorragies importantes ou de lésions tissulaires étendues lors d'interventions chirurgicales.

Après une première perfusion continue de 24 heures, la clairance devra être recalculée tous les jours en utilisant l'équation de l'état d'équilibre en fonction du niveau de facteur VIII mesuré et de la vitesse de perfusion à l'aide de l'équation suivante :

Clairance = vitesse de perfusion/taux réel de FVIII.

En cas de perfusion continue, les poches de perfusion doivent être changées toutes les 24 heures.


Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d'élimination et manipulation et la notice.


ARRET DU TRAITEMENT ET CONSULTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN si au cours de la perfusion apparaissent des réactions allergiques : oppression thoracique, sensations vertigineuses, nausées ou malaise, étourdissements en position debout.
PREVENIR le médecin si le saignement n'est pas contrôlé.


Résumé du profil de sécurité


Des réactions d'hypersensibilité ou allergiques (pouvant inclure un œdème de Quincke, une sensation de brûlure et de piqûre au site de perfusion, des frissons, des bouffées de chaleur, une urticaire généralisée, des céphalées, une éruption urticarienne, une hypotension, une léthargie, des nausées, une agitation, une tachycardie, une oppression thoracique, des picotements, des vomissements, une respiration sifflante) ont été observées avec des facteurs VIII recombinants et celles-ci peuvent dans certains cas évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc). Les réactions cutanées en particulier peuvent survenir de façon assez commune bien que l'évolution vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc) soit considérée comme rare.


Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d'hémophilie A traités avec le facteur VIII, y compris avec KOGENATE Bayer. Une telle apparition se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.


Tableau récapitulatif des effets indésirables


Le tableau présenté ci-dessous est établi conformément à la classification des systèmes d'organes MedDRA (classes de systèmes d'organes et termes préconisés).

Les fréquences ont été estimées d'après la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).


Tableau 3 : fréquence des effets indésirables

Classification MedDRA Classes de systèmes d'organes

Fréquence

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare / fréquence indéterminée

Affections hématologiques et du système lymphatique

Inhibition du facteur VIII (PUP)*


Inhibition du facteur VIII (PPT)*



Troubles généraux et anomalies au site

d'administration


Réaction au site d'injection


Réaction fébrile liée à l'injection (pyrexie)


Affections du sytème immunitaire


Réactions d'hypersensibilité cutanée (prurit, urticaire et rash)


Réactions d'hypersensibilit é systémique (dont réaction anaphylactique, nausées, pression artérielle anormale et

étourdissements)


Affections du système nerveux





Dysgueusie

* La fréquence est déterminée d'après des études sur des produits de facteur VIII menées auprès de patients atteints d'hémophilie A sévère. PPT = patients précédemment traités, PUP = patients non traités précédemment (previously-untreated patients)


Population pédiatrique

Outre la formation d'inhibiteurs, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables sont attendus pour être les mêmes chez les enfants que dans tous les groupes de population.


Déclaration des effets indésirables suspectés


La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.



  • Formation d'anticorps neutralisant le facteur VIII
  • Apparition d'inhibiteur du facteur VIII chez le patient non préalablement traité
  • Apparition d'inhibiteur du facteur VIII chez le patient préalablement traité
  • Réaction au site d'injection
  • Réaction fébrile liée à l'injection
  • Pyrexie
  • Réaction d'hypersensibilité cutanée
  • Prurit cutané
  • Urticaire allergique
  • Rash cutané
  • Réaction d'hypersensibilité générale
  • Réaction anaphylactique
  • Nausée
  • Pression artérielle anormale
  • Etourdissement
  • Dysgueusie
  • Oedème de Quincke
  • Brûlure au site de perfusion
  • Piqûre au site d'injection
  • Frissons
  • Bouffée de chaleur
  • Urticaire généralisée
  • Céphalée
  • Hypotension
  • Léthargie
  • Agitation
  • Tachycardie
  • Oppression thoracique
  • Picotement
  • Vomissement
  • Respiration sifflante
  • Choc anaphylactique
Contre-indications


  • Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

  • Réactions allergiques connues aux protéines de souris ou de hamster.


LISTE:

  • Hypersensibilité octocog alfa
  • Hypersensibilité protéines de souris
  • Hypersensibilité protéines de hamster
  • Grossesse
  • Allaitement

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi


Hypersensibilité


Des réactions allergiques de type hypersensibilité sont possibles avec KOGENATE Bayer. Ce médicament contient des traces de protéines de souris et de hamster, ainsi que de protéines humaines autres que le facteur VIII (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).


Si des symptômes d'hypersensibilité apparaissent, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement l'administration du médicament et de contacter leur médecin.


Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité, tels que les éruptions urticariennes, les nausées, l'urticaire généralisée, l'oppression thoracique, une respiration sifflante, l'hypotension et l'anaphylaxie.

En cas de choc, le traitement médical standard relatif à l'état de choc doit être mis en œuvre.

Inhibiteurs


L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités Bethesda par mL de plasma par le test modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la gravité de la maladie ainsi qu'à l'exposition au facteur VIII, ce risque étant le plus élevé au cours des 20 premiers jours d'exposition. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d'exposition.


Des cas de réapparition d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d'un facteur VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d'exposition et qui avaient des antécédents de développement d'inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller attentivement tous les patients afin de détecter l'apparition d'un inhibiteur suite à un changement de produit.


La pertinence clinique de l'apparition d'inhibiteurs dépendra du titre d'inhibiteurs ; un faible titre d'inhibiteurs provisoire ou constant présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé qu'un titre élevé d'inhibiteurs.


De manière générale, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de coagulation doivent faire l'objet d'une surveillance soigneuse pour détecter l'apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n'est pas atteint ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d'un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé d'inhibiteur, le traitement en facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres options thérapeutiques doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.


Perfusion continue


Dans une étude clinique portant sur l'utilisation de perfusion continue en chirurgie, l'héparine a été utilisée pour prévenir la survenue de thrombophlébite au site de perfusion comme lors de toute perfusion intraveineuse à long terme.


Présence de sodium


Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».


Événements cardiovasculaires


Les patients hémophiles présentant des facteurs de risque ou des affections cardiovasculaires sont exposés au même risque de survenue d'événements cardiovasculaires que les patients non hémophiles lorsque la coagulation a été normalisée à l'aide d'un traitement par FVIII.

Après administration, l'augmentation du taux de FVIII peut, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire, exposer les patients au moins au même risque d'occlusion vasculaire ou d'infarctus du myocarde que les patients non hémophiles. Les patients doivent donc bénéficier d'un bilan et d'un suivi des facteurs de risques cardiovasculaires.


Complications liées au cathéter


Si l'utilisation d'un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est nécessaire, le risque de complications liées au DAVC, notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose sur cathéter, doit être pris en compte.

Traçabilité


Il est fortement recommandé qu'à chaque administration de KOGENATE Bayer à un patient, le nom et le numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot du médicament.


Population pédiatrique


Les mises en garde et précautions mentionnées s'appliquent aussi bien aux adultes qu'aux enfants.


LISTE:

  • Réaction d'hypersensibilité
  • Choc
  • Surveillance inhibiteurs du facteur VIII
  • Formation d'anticorps neutralisant le facteur VIII
  • Risque cardiovasculaire
  • Complication liée au cathéter
  • Intervention chirurgicale majeure

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions


Aucune interaction de KOGENATE Bayer avec d'autres médicaments n'a été rapportée.



Incompatibilités


Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Seuls les composants fournis (un flacon de poudre avec le système Bio-Set, une seringue préremplie contenant le solvant et un nécessaire de ponction veineuse) peuvent être utilisés pour la reconstitution et l'injection car des échecs au traitement ont été observés suite à l'adsorption du facteur VIII de coagulation humain recombinant sur la surface interne de certains systèmes de perfusion.



Surdosage


Aucun cas de surdosage avec le facteur VIII recombinant de coagulation n'a été rapporté.



Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines


KOGENATE Bayer n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.



KOGENATE Bayer n'a pas fait l'objet d'études de reproduction chez l'animal.

Grossesse et allaitement

En raison de la rareté de l'hémophilie A chez les femmes, il n'y a pas de données sur l'utilisation de KOGENATE Bayer chez les femmes enceintes ou au cours de l'allaitement. Par conséquent, KOGENATE Bayer ne doit être utilisé au cours de la grossesse ou de l'allaitement que si l'indication est incontestable.


Fécondité


Il n'y a pas de données disponibles sur la fertilité.



Durée de conservation :


30 mois.


Après reconstitution, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.


Toutefois, au cours d'études in vitro, la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 30°C dans des poches en PVC pour perfusion continue. Après reconstitution, et au cours d'études in vitro, la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 3 heures.


Ne pas mettre au réfrigérateur après reconstitution.


Précautions particulières de conservation :


A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Conserver le flacon et la seringue préremplie dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.


Durant la période des 30 mois de conservation, lorsqu'il est conservé dans son emballage extérieur, le produit peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25°C), et ceci pour une durée limitée à 12 mois. Dans ce cas, le produit périme à la fin de la période des 12 mois ou à la date de péremption indiquée sur le flacon du produit, si l'échéance est plus proche. La nouvelle date de péremption doit être inscrite sur l'emballage extérieur.


Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

Forme : Poudre et solvant pour solution injectable

Dosage : 500 UI

Contenance : 500 UI ou 2,50 ml de solution reconstituée ou 1 boîte

Laboratoire Titulaire : BAYER AG

Laboratoire Exploitant : BAYER HEALTHCARE


Forme pharmaceutique

Poudre et solvant pour solution injectable (système Bio-Set).

Poudre : poudre sèche ou agglomérat, blanche à légèrement jaune.

Solvant : eau pour préparations injectables, solution claire et incolore.



Composition exprimée par Flacon

Principes Actifs :
  • Octocog alfa (500 UI) (Facteur VIII de coagulation humain)

Commentaire : Le facteur VIII de coagulation humain est produit par la technique de l'ADN recombinant (ADNr) sur cellules de rein de hamster nouveau-né contenant le gène du facteur VIII humain.Un ml de KOGENATE Bayer 500 UI contient approximativement 200 UI (500 UI / 2,5 ml) de facteur VIII de coagulation humain (DCI : octocog alfa) après reconstitution. L'activité (UI) est déterminée par la méthode en un temps par rapport à la référence FDA Mega, qui a été calibrée par rapport à la référence OMS en Unités Internationales (UI). L'activité spécifique de KOGENATE Bayer est d'environ 4000 UI/mg de protéines.


Excipients :
  • Poudre :
    • Glycine
    • Sodium chlorure
    • Calcium chlorure
    • Histidine
    • Polysorbate 80
    • Saccharose
  • Solvant :
    • Eau pour préparations injectables
  • Substrats d'origine :
    • Protéines de hamster

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.