Médicaments


PACLITAXELSANDOZ 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Carcinome de l'ovaire

En traitement de première intention du cancer de l'ovaire chez les patientes présentant une maladie avancée ou résiduelle (> 1 cm) après laparotomie initiale, en association avec le cisplatine.

En traitement de deuxième intention du cancer de l'ovaire chez les patientes présentant un carcinome métastatique de l'ovaire après échec du traitement classique à base de sels de platine.

Carcinome du sein

En traitement adjuvant, PACLITAXEL SANDOZ est indiqué dans le traitement du carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire après un traitement par anthracycline et cyclophosphamide (traitement AC). Le traitement adjuvant par PACLITAXEL SANDOZ doit être considéré comme une alternative à une prolongation du traitement par AC.

PACLITAXEL SANDOZ est indiqué dans le traitement initial du cancer du sein localement avancé ou métastasique soit en association avec une anthracycline chez les patientes auxquelles un traitement par anthracycline convient, soit en association avec le trastuzumab, chez les patientes avec une surexpression du récepteur 2 du facteur de croissance de l'épiderme humain (HER2) classée 3+ par immunohistochimie et auxquelles une anthracycline ne convient pas (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Administré seul, PACLITAXEL SANDOZ est aussi indiqué pour le traitement des carcinomes métastasiques du sein pour les patientes en échec, ou non candidates, au traitement classique à base d'anthracycline.

Cancer bronchique non à petites cellules avancé (CBNPC)

PACLITAXEL SANDOZ, en association avec le cisplatine, est indiqué pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules chez les patients qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou à une radiothérapie.

Des données limitées d'efficacité soutiennent cette indication, un résumé des études significatives est décrit dans la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

PACLITAXEL SANDOZ est indiqué dans le traitement des patients en stade avancé de sarcome de Kaposi lié au SIDA (SK) et après échec d'un traitement antérieur par des anthracyclines liposomales.


  • Cancer de l'ovaire avancé
  • Cancer métastatique de l'ovaire
  • Carcinome du sein
  • Cancer du sein métastatique
  • Cancer bronchique non à petites cellules
  • Sarcome de Kaposi lié au SIDA

Tous les patients doivent être prémédiqués avec une association de corticoïdes, antihistaminiques et antagonistes des récepteurs H2, avant administration de PACLITAXEL SANDOZ.

Médicament

Posologie

Administration avant PACLITAXEL

Dexaméthasone

20 mg par voie orale* ou IV

Par voie orale, environ 12 et 6 heures
Par voie IV: de 30 à 60 min

Diphenhydramine**

50 mg IV

30 à 60 minutes

Cimétidine ou
Ranitidine

300 mg IV
50 mg IV

30 à 60 minutes

*8 à 20 mg pour les patients atteints de SK.

**Ou antihistaminique équivalent (ex : chlorphéniramine).

PACLITAXEL SANDOZ doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre ≤ 0,22 µm (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Traitement de première intention du carcinome de l'ovaire

Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'évaluation, un schéma associant paclitaxel et cisplatine est recommandé. En fonction des durées de perfusion, deux posologies de paclitaxel sont recommandées :

PACLITAXEL SANDOZ 175 mg/m2 en administration intraveineuse de 3 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m2 toutes les 3 semaines ou

PACLITAXEL SANDOZ 135 mg/m2 en perfusion de 24 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m2, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Traitement de deuxième intention du carcinome de l'ovaire

La posologie recommandée de PACLITAXEL SANDOZ est de 175 mg/m2 administrés sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement adjuvant dans le cancer du sein

La posologie recommandée de PACLITAXEL SANDOZ est de 175 mg/m2 administrés sur une période de 3 heures toutes les 3 semaines pendant quatre cures, à la suite du traitement AC.

Traitement de première intention du carcinome du sein

Lors d'une association avec la doxorubicine (50 mg/m2), PACLITAXEL SANDOZ doit être administré 24 h après la doxorubicine. La posologie recommandée de PACLITAXEL SANDOZ est de 220 mg/m2 administrés par voie intraveineuse sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques).

Lors d'association avec le trastuzumab, la posologie recommandée de PACLITAXEL SANDOZ est de 175 mg/m2 en administration intraveineuse sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La perfusion de PACLITAXEL SANDOZ peut commencer le jour suivant la première dose de trastuzumab ou immédiatement après les doses suivantes de trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab a été bien tolérée (les détails de la posologie du trastuzumab figurent dans le Résumé des Caractéristiques du Produit du trastuzumab).

Traitement de deuxième intention du carcinome du sein

La posologie recommandée de PACLITAXEL SANDOZ est de 175 mg/m2 administrés sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé (CBNPC)

La posologie recommandée de PACLITAXEL SANDOZ est de 175 mg/m2 administrés sur une période de 3 heures, suivi de cisplatine à une posologie de 80 mg/m2, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement du Sarcome de Kaposi lié au SIDA

La posologie recommandée de PACLITAXEL SANDOZ est de 100 mg/m2 administrés en perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les deux semaines.

Lors des cures suivantes, la dose de PACLITAXEL SANDOZ devra être ajustée selon la tolérance individuelle des patients.

PACLITAXEL SANDOZ ne doit pas être réadministré tant que le nombre de neutrophiles n'est pas supérieur ou égal à 1 500/mm3 (≥ 1 000/mm3 pour les patients atteints de SK) et le nombre de plaquettes supérieur ou égal à 100 000/mm3 (≥ 75 000/mm3 pour les patients atteints de SK).

Pour les patients présentant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3 pendant 7 jours ou plus) ou une neuropathie périphérique sévère, les doses doivent être réduites de 20% lors des cures suivantes (25% pour les patients atteints de SK) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander un ajustement posologique chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Le flacon de paclitaxel est présenté dans un emballage de protection plastique rigide en polypropylène muni d'un bouchon à vis et d'un système de fixation du flacon (Onko-Safeos ou gaine de protection).

Exempt de substances cytotoxiques sur sa surface extérieure, le dispositif Onko-Safeos ou la gaine de protection permet de réduire les risques de casse, de fuite et de contamination chimique lors de la manipulation des produits d'oncologie EBEWE.

Le dispositif Onko-Safeos ou la gaine de protection est décliné en 3 tailles distinctes : 20 ml, 50 ml et 100 ml.

Utilisation pédiatrique :

L'utilisation de PACLITAXEL SANDOZ chez les enfants de moins de 18 ans n'est pas recommandée compte tenu de l'insuffisance de données d'efficacité et de tolérance.

PREVENIR IMMEDIATEMENT LE MEDECIN OU L'INFIMIERE en cas de :

- Signes de réaction allergique sévère : essoufflement, difficultés pour respirer, bouffées vasomotrices, réactions cutanées, démangeaisons, poitrine serrée, gonflement.
- Fièvre, frissons, maux de gorge, aphtes dans la bouche.

- Engourdissement ou faiblesse dans les bras et les jambes.

- Diarrhée sévère ou persistante.

PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (fatigue, étourdissement). Ce médicament contenant de l'alcool, il est déconseillé de conduire immédiatement après une cure.

UTILISER UNE METHODE DE CONTRACEPTION pendant le traitement et dans les 6 mois suivant son arrêt (pour les hommes et les femmes).


 

Sauf indication contraire, la discussion suivante fait référence aux données de tolérance d'essais cliniques menés chez 812 patients traités par du paclitaxel en monothérapie pour des tumeurs solides. Puisque la population des patients atteints du sarcome de Kaposi est très spécifique, un chapitre spécial fondé sur une étude clinique comportant 107 patients est présenté à la fin de cette rubrique.

Sauf indication contraire, la fréquence et la sévérité des effets indésirables sont généralement identiques entre les patients recevant du paclitaxel pour le traitement du carcinome de l'ovaire, du carcinome du sein ou du cancer bronchique non à petites cellules.

Aucun des effets indésirables observés n'est clairement influencé par l'âge.

La myélodépression est l'effet indésirable le plus fréquent de paclitaxel. Une neutropénie sévère (< 500 /mm3) a été observée chez 28% des patients sans être associée à des épisodes fébriles. 1% seulement des patients a présenté une neutropénie sévère pendant 7 jours ou plus.

Une thrombocytopénie a été rapportée chez 11% des patients. 3% de ces patients ont présenté un nadir plaquettaire < 50.000/mm3, au moins une fois.

64% des patients ont présenté une anémie, considérée comme sévère (Hb < 5 mmol/l) chez seulement 6% des patients. L'incidence et la sévérité de l'anémie est fonction du taux d'hémoglobine avant traitement.

Les neurotoxicités, principalement les neuropathies périphériques, semblent être plus fréquentes et sévères avec une perfusion de 175 mg/m2 sur 3 heures (85% de neurotoxicité, 15% sévères) qu'avec une perfusion de 135 mg/m2 sur 24 heures (25% de neuropathies périphériques, 3% de sévères) de paclitaxel associé à cisplatine. On observe une augmentation apparente de l'incidence des neurotoxicités sévères chez les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules et chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, traitées par le paclitaxel sur 3 heures, suivi de cisplatine. La neuropathie périphérique peut survenir à la suite de la première cure de paclitaxel et s'aggraver lors des cures suivantes. En outre, il a été démontré que les neuropathies périphériques peuvent persister au-delà de 6 mois après l'arrêt du paclitaxel et ont motivé l'arrêt du traitement dans quelques cas. Les troubles sensitifs ont habituellement régressé ou disparu quelques mois après la fin du traitement. Une neuropathie préexistante résultant de thérapies antérieures ne contre-indique pas le traitement par le paclitaxel.

Des myalgies et arthralgies ont affecté 60% des patients et ont été considérées comme sévères chez 13% d'entre eux.

Des réactions d'hypersensibilité sévères, parfois fatales (hypotension nécessitant un traitement, angio-oedème, détresse respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur, urticaire généralisée) sont survenues chez 2 patients (< 1%). Des réactions d'hypersensibilité mineures (principalement bouffées vasomotrices, éruption cutanée transitoire) ne nécessitant ni mesure thérapeutique spécifique, ni arrêt du traitement par paclitaxel, ont été observées chez 34% des patients (17% des cures administrées).

Des réactions au site d'injection ont été observées durant l'administration intraveineuse. Celles-ci peuvent conduire à des oedèmes localisés, des douleurs, un érythème et une induration. Selon les cas, une extravasation peut conduire à une cellulite. Une escarre de la peau et/ou une exfoliation peuvent aussi apparaître. Une décoloration de la peau peut aussi apparaître. Une récurrence de réactions cutanées au site précédent d'extravasation après administration de paclitaxel à un autre endroit a été rarement rapportée. Il n'est pas connu, à ce jour, de traitement spécifique des réactions d'extravasations.

Dans certains cas, les réactions au niveau du site d'injection peuvent survenir soit lors d'une perfusion prolongée ou peuvent être décalées d'une semaine à 10 jours.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables, quel que soit leur degré de sévérité, associés à l'administration du paclitaxel administré seul en perfusion de trois heures dans des traitements de cancers métastatiques (812 patients traités lors des essais cliniques) et tels que rapportés lors de l'expérience après commercialisation* du produit. Ces derniers peuvent être attribués au paclitaxel quel que soit le schéma thérapeutique.

La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie à l'aide de la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1,000), très rare (< 1/10,000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe d'effets indésirables, ces effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations :

· Très fréquent :

épisodes infectieux (principalement infections des voies urinaires et respiratoires hautes), avec des cas rapportés d'issue fatale

· Peu fréquent :

choc septique

· Rare*:

pneumonie, péritonite, septicémie

Affections hématologiques et du système lymphatique :

· Très fréquent :

myélosuppression, neutropénie, anémie, thrombocytopénie, leucopénie, hémorragie

· Rare*:

neutropénie fébrile

· Très rare*:

leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique

Affections du système immunitaire :

· Très fréquent :

réactions d'hypersensibilité mineures (principalement rougeur du visage et éruption cutanée transitoire)

· Peu fréquent :

réactions d'hypersensibilité importantes nécessitant un traitement (par exemple hypotension, oedème de Quincke, détresse respiratoire, urticaire généralisée, frissons, douleur dorsale, douleur thoracique, tachycardie, douleurs abdominales, douleur des extrémités, diaphorèse et hypertension)

· Rare*:

réactions anaphylactiques

· Très rare*:

choc anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

· Très rare*:

anorexie

· Fréquence indéterminée* :

syndrome de lyse tumorale

Affections psychiatriques :

· Très rare*:

état confusionnel

Affections du système nerveux :

· Très fréquent :

neurotoxicité (principalement : neuropathies périphériques****)

· Rare*:

neuropathies motrices**** (provoquant une faiblesse distale mineure)

· Très rare*:

neuropathies végétatives**** (provoquant iléus paralytique et hypotension orthostatique), crises généralisées tonico-cloniques, convulsions, encéphalopathie, sensations vertigineuses, céphalées, ataxie

Affections oculaires :

· Très rare* :

troubles du nerf optique et/ou troubles visuels (scotome scintillant), en particulier chez les patients ayant reçu des doses supérieures à celles recommandées

· Fréquence indéterminée* :

oedème maculaire, photopsie, corps flottants

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

· Très rare* :

ototoxicité, perte d'audition, acouphène, vertige

Affections cardiaques :

· Fréquent :

bradycardie

· Peu fréquent :

cardiomyopathie, tachycardie ventriculaire asymptomatique, tachycardie avec bigéminie, bloc auriculo-ventriculaire et syncope, infarctus du myocarde

· Rare :

insuffisance cardiaque

· Très rare* :

fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire

Affections vasculaires :

· Très fréquent :

hypotension

· Peu fréquent :

hypertension, thrombose, thrombophlébite

· Très rare* :

choc

· Fréquence indéterminée* :

phlébite, coagulation intravasculaire disséminée (CIVD)**

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

· Rare* :

dyspnée, épanchement pleural, pneumonie interstitielle, fibrose pulmonaire, embolie pulmonaire, insuffisance respiratoire

· Très rare* :

toux

Affections gastro-intestinales :

· Très fréquent :

nausée, vomissements, diarrhée, inflammation des muqueuses

· Rare* :

occlusion intestinale, perforation intestinale, colite ischémique, pancréatite

· Très rare* :

thrombose mésentérique, colite pseudomembraneuse, oesophagite, constipation, ascite, colite neutropénique

Affections hépato-bilaires :

· Très rare* :

nécrose hépatique, encéphalopathie hépatique (pour les 2 effets des cas d'issue fatale ont été rapportés)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

· Très fréquent :

alopécie***

· Fréquent :

modifications transitoires et légères des ongles et de la peau

· Rare*:

prurit, éruption cutanée transitoire, érythème

· Très rare* :

syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème multiforme, dermatite exfoliative, urticaire, onycholyse (les patients sous traitement doivent protéger leurs pieds et leurs mains avec une protection solaire)

· Fréquence indéterminée* :

Sclérodermie, érythrodysesthésie palmo-plantaire^

Affections musculo-squelettiques et systémiques

· Très fréquent :

arthralgie, myalgie

· Fréquence indéterminée* :

lupus érythémateux disséminé

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

· Fréquent :

réactions au site d'injection (incluant oedème localisé, douleur, érythème, induration ; parfois, une extravasation peut conduire à une cellulite, une fibrose cutanée et une nécrose cutanée)

· Rare* :

asthénie, pyrexie, déshydratation, oedème, malaise

Investigations :

· Fréquent :

élévation sévère des ASAT (SGOT), élévation sévère des phosphatases alcalines

· Peu fréquent :

élévation sévère de la bilirubine

· Rare* :

augmentation de la créatininémie.

* Les patientes atteintes de carcinome du sein recevant paclitaxel en traitement adjuvant après AC, ont présenté davantage de toxicité neurosensorielle, réactions d'hypersensibilité, arthralgies/myalgies, anémies, infections, fièvres, nausées, vomissements, diarrhées que les patientes recevant AC seul. Toutefois, la fréquence de ces événements est en adéquation avec l'utilisation de paclitaxel administré seul, telle que rapportée ci-dessus.

** Une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) a été rapportée, souvent en association avec une septicémie ou une défaillance multiviscérale.

***  Alopécie : L'alopécie a été observée chez 87 % des patients et se manifestait de façon subite. Une perte de cheveux prononcée ≥ 50 % est attendue chez la majorité des patients présentant une alopécie.

**** la neuropathie peut persister au-delà de 6 mois après l'arrêt du paclitaxel.

^ Comme rapporté lors de la surveillance post-commercialisation du paclitaxel. 

Traitement en association :

La discussion suivante fait référence à deux essais majeurs en chimiothérapie de première intention du cancer de l'ovaire (paclitaxel + cisplatine: plus de 1050 patientes), deux essais de phase III dans le traitement de première intention du carcinome métastatique du sein: l'un étudiant l'association avec doxorubicine (paclitaxel + doxorubicine: 267 patientes), l'autre étudiant l'association avec trastuzumab (analyse planifiée de sous-groupe paclitaxel + trastuzumab: 188 patientes) et deux essais de phase III en traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé (paclitaxel + cisplatine: plus de 360 patients) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Administré en perfusion de 3 heures en chimiothérapie de première ligne du cancer de l'ovaire, les neurotoxicités, arthralgies/myalgies et hypersensibilités rapportées étaient plus fréquentes et plus sévères chez les patientes traitées par paclitaxel suivi de cisplatine que chez les patientes traitées par cyclophosphamide suivi de cisplatine. Les myélosuppressions semblent moins fréquentes et moins sévères avec paclitaxel en perfusion de 3 heures suivi de cisplatine qu'avec le cyclophosphamide suivi de cisplatine.

En chimiothérapie de première intention du carcinome métastatique du sein, les neutropénie, anémie, neuropathies périphériques, arthralgies/myalgies, asthénie, fièvre et diarrhées rapportées ont été rapportées plus fréquemment et ont été plus sévères quand paclitaxel (220 mg/m2) était administré en perfusion de 3 heures, 24 heures après doxorubicine (50 mg/m2) comparé au traitement FAC classique (5-FU 500 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2). Les nausées et vomissements ont semblé moins fréquents et moins sévères avec le traitement paclitaxel (220 mg/m2)/doxorubicine (50 mg/m2) comparé au traitement FAC classique.

L'administration de corticostéroïdes a pu contribuer à une diminution de la fréquence et de la sévérité des nausées et des vomissements dans le bras paclitaxel/doxorubicine.

Lors de l'administration de paclitaxel en perfusion de 3 heures en association avec le trastuzumab en traitement de première intention de patientes atteintes de carcinome du sein métastatique, les événements suivants (quel que soit leur lien avec le paclitaxel ou le trastuzumab) ont été rapportés plus fréquemment qu'avec paclitaxel administré seul: insuffisance cardiaque (8% versus 1%), infection (46% versus 27%), frissons (42% versus 4%), fièvre (47% versus 23%), toux (42% versus 22%), éruption cutanée transitoire (39% versus 18%), arthralgie (37% versus 21%), tachycardie (12% versus 4%), diarrhée (45% versus 30%), hypertonie (11% versus 3%), épistaxis (18% versus 4%), acné (11% versus 3%), herpès (12% versus 3%), blessure accidentelle (13% versus 3%), insomnie (25% versus 13%), rhinite (22% versus 5%), sinusite (21% versus 7%) et réaction au site d'injection (7% versus 1%). De ces différences de fréquence, certaines pourraient résulter de l'augmentation du nombre et de la durée des traitements par l'association paclitaxel /trastuzumab versus paclitaxel administrés seul. La fréquence de l'observation des effets sévères a été similaire pour l'association paclitaxel/trastuzumab et paclitaxel administré seul.

Lors de l'association de paclitaxel et doxorubicine dans le traitement du carcinome métastatique du sein, des anomalies de la contraction cardiaque (≥ 20% de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont été observées chez 15% des patientes contre 10% sous un traitement FAC classique. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée à < 1% dans le bras paclitaxel/doxorubicine et dans le bras FAC classique.

Suite à l'administration de trastuzumab en association avec paclitaxel chez des patientes préalablement traitées par les anthracyclines, il a été observé une augmentation de la fréquence et de la sévérité du dysfonctionnement cardiaque comparé aux patientes traitées par le paclitaxel seul (Classe I/II de la New York Heart Association (NYHA): 10% versus 0%; Classe III/IV: 2% versus 1%) et rarement une issue fatale (voir Résumé des Caractéristiques du Produit de la spécialité à base de trastuzumab). A part ces cas rares, les patientes ont réagi à un traitement médical approprié.

Des insuffisances cardiaques congestives ont aussi été rapportées suite à une association de paclitaxel et de doxorubicine pour le traitement du carcinome du sein métastatique chez des patientes non traitées antérieurement et n'ayant pas reçu de chimiothérapie.

Des cas de pneumopathies radiques ont été rapportés chez des patients recevant une radiothérapie associée.

Sarcome de Kaposi lié au Sida :

Dans une étude clinique comportant 107 patients, en dehors des effets indésirables hématologiques et hépatiques (voir ci-dessous), la fréquence et la sévérité des effets indésirables étaient généralement similaires entre les patients atteints du sarcome de Kaposi et les patients traités par paclitaxel administré en monothérapie dans d'autres tumeurs solides.

Troubles du système sanguin et lymphatique :

La myélosuppression était la toxicité majeure dose limitante. La neutropénie est l'atteinte hématologique la plus significative. Lors de la première cure, une neutropénie sévère (< 500/mm3) est survenue chez 20% des patients. Pendant toute la période du traitement, 39% des patients avaient une neutropénie sévère. La neutropénie était présente pendant plus de 7 jours chez 41% des patients et pendant 30-35 jours chez 8% des patients. Chez tous les patients suivis, la neutropénie a été résolue dans les 35 jours. La fréquence d'une neutropénie de grade 4 avec une durée ≥ 7 jours était de 22%.

Une neutropénie fébrile liée au paclitaxel a été rapportée chez 14% des patients et dans 1,3% des cures.

Lors de l'administration de paclitaxel, il y a eu 3 épisodes septiques (2.8%) liés au médicament qui se sont avérés fatals.

Une thrombocytopénie a été observée chez 50% des patients ; elle était sévère (<50.000/mm3) chez 9%. Seulement 14% ont présenté une diminution du nombre des plaquettes < 75.000/mm3 au moins une fois lors du traitement. Des hémorragies liées au paclitaxel ont été rapportées chez moins de 3% des patients mais elles ont été localisées.

Une anémie (Hb <11 g/dL) a été observée chez 61% des patients ; elle était sévère (Hb < 8 g/dL) chez 10%. Des transfusions de globules rouges ont été nécessaires chez 21% des patients.

Troubles hépato-biliaires :

Parmi les patients (> 50% recevant des inhibiteurs de protéase) avec une fonction hépatique initiale normale, respectivement 28%, 43% et 44% des patients ont eu une augmentation de la bilirubine, de la phosphatase alcaline et d'AST (SGOT). Les augmentations étaient sévères dans 1% des cas pour chacun de ces paramètres.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.


  • Escarre au site d'injection
  • Exfoliation de la peau au site d'injection
  • Décoloration de la peau au site d'injection
  • Episode infectieux
  • Infection des voies urinaires
  • Infection respiratoire haute
  • Choc septique
  • Pneumonie
  • Péritonite
  • Septicémie
  • Myélosuppression
  • Neutropénie
  • Anémie
  • Thrombocytopénie
  • Leucopénie
  • Hémorragie
  • Neutropénie fébrile
  • Leucémie myéloïde aiguë
  • Syndrome myélodysplasique
  • CIVD
  • Réaction d'hypersensibilité
  • Rougeur du visage
  • Eruption cutanée allergique
  • Hypotension
  • Oedème de Quincke
  • Détresse respiratoire
  • Urticaire généralisée
  • Frissons
  • Douleur dorsale
  • Douleur thoracique
  • Tachycardie
  • Douleur abdominale
  • Douleur des extrémités
  • Diaphorèse
  • Hypertension
  • Réaction anaphylactique
  • Choc anaphylactique
  • Anorexie
  • Syndrome de lyse tumorale
  • Etat confusionnel
  • Neurotoxicité
  • Neuropathie périphérique
  • Neuropathie motrice
  • Faiblesse distale
  • Neuropathie végétative
  • Iléus paralytique
  • Hypotension orthostatique
  • Crise tonico-clonique
  • Convulsions
  • Encéphalopathie
  • Sensation vertigineuse
  • Céphalée
  • Ataxie
  • Trouble du nerf optique
  • Troubles visuels
  • Scotome scintillant
  • Oedème maculaire
  • Phosphène
  • Corps flottants dans le vitré
  • Ototoxicité
  • Perte d'audition
  • Acouphène
  • Vertige labyrinthique
  • Bradycardie
  • Infarctus du myocarde
  • Bloc auriculoventriculaire
  • Syncope
  • Myocardiopathie
  • Tachycardie ventriculaire
  • Tachycardie avec bigéminie
  • Insuffisance cardiaque
  • Fibrillation auriculaire
  • Tachycardie supraventriculaire
  • Thrombose
  • Thrombophlébite
  • Choc vasculaire
  • Phlébite
  • Dyspnée
  • Epanchement pleural
  • Pneumonie interstitielle
  • Fibrose pulmonaire
  • Embolie pulmonaire
  • Insuffisance respiratoire
  • Toux
  • Nausée
  • Vomissement
  • Diarrhée
  • Inflammation des muqueuses gastro-intestinales
  • Occlusion intestinale
  • Perforation intestinale
  • Colite ischémique
  • Pancréatite
  • Thrombose mésentérique
  • Colite pseudomembraneuse
  • Oesophagite
  • Constipation
  • Ascite
  • Colite neutropénique
  • Nécrose hépatique
  • Encéphalopathie hépatique
  • Alopécie
  • Modification des ongles
  • Modification de la peau
  • Prurit cutané
  • Eruption cutanée
  • Erythème
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Syndrome de Lyell
  • Erythème multiforme
  • Dermatite exfoliative
  • Urticaire
  • Onycholyse
  • Sclérodermie
  • Arthralgie
  • Myalgie
  • Lupus érythémateux disséminé
  • Réaction au site d'injection
  • Oedème au site d'injection
  • Douleur au site d'injection
  • Erythème au site d'injection
  • Induration au site d'injection
  • Extravasation au site d'injection
  • Cellulite au site d'injection
  • Fibrose cutanée au site d'injection
  • Nécrose cutanée au site d'injection
  • Asthénie
  • Pyrexie
  • Déshydratation
  • Oedème
  • Malaise
  • Elévation des ASAT
  • Elévation des phosphatases alcalines
  • Elévation de la bilirubine
  • Augmentation de la créatininémie
  • Hypertonie
  • Epistaxis
  • Acné
  • Herpès
  • Blessure accidentelle
  • Insomnie
  • Rhinite
  • Sinusite
  • Réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche
  • Insuffisance cardiaque congestive
  • Dysfonctionnement cardiaque
  • Pneumopathie radique
Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients, en particulier au ricinoléate de macrogolglycérol (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.).

PACLITAXEL SANDOZ ne doit pas être utilisé chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles est <1 500/mm3 (<1 000 / mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi).

PACLITAXEL SANDOZ est contre indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Dans le sarcome de Kaposi, PACLITAXEL SANDOZ est aussi contre-indiqué chez les patients ayant une infection concomitante, grave ou non-contrôlée.

LISTE:

  • Neutropénie < 1500/mm3
  • Neutropénie < 1000/mm3 dans le sarcome de Kaposi lié au SIDA
  • Plaquettes < 100 000/mm3
  • Plaquettes < 75000/mm3 dans le sarcome de Kaposi lié au SIDA
  • Infection grave non contrôlée dans l'indication du sarcome de Kaposi lié au sida
  • Insuffisance hépatique sévère
  • Allaitement
  • Voie intra-artérielle
  • Patient de moins de 18 ans
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Absence de contraception masculine
  • Grossesse

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le paclitaxel doit être administré sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience des chimiothérapies anticancéreuses. Etant donné la possibilité de réactions d'hypersensibilité sévère, un équipement approprié pour y pallier doit être disponible.

En raison du risque d'extravasation, il est conseillé de surveiller attentivement une possible infiltration durant l'administration au niveau du site de perfusion.

Les patients doivent recevoir une prémédication à base de corticoïdes, d'antihistaminiques et d'antagonistes des récepteurs H2, avant l'administration de paclitaxel (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine en cas d'association (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Des réactions d'hypersensibilité sévères, caractérisées par une dyspnée et une hypotension, nécessitant un traitement, un angio-oedème et une urticaire généralisée ont été observées chez moins de 1% des patients traités par le paclitaxel après l'administration d'une prémédication adéquate. Il s'agit probablement de réactions liées à une libération d'histamine. En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité sévère, il convient d'arrêter immédiatement la perfusion de paclitaxel, d'instaurer un traitement symptomatique et de ne pas réadministrer ce produit au patient.

La myélodépression (essentiellement la neutropénie) est un effet toxique dose-limitant. De fréquents contrôles de la numération de la formule sanguine doivent donc être effectués durant le traitement par paclitaxel. Une nouvelle cure de paclitaxel ne doit pas être initiée tant que le nombre de neutrophiles n'est pas revenu à une valeur ≥ 1 500/mm3 (≥ 1 000/m3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes à une valeur ≥ 100 000/mm3 (≥ 75 000/mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi). Dans une étude clinique du sarcome de Kaposi, la majorité des patients recevaient du G-CSF (facteur de croissance de la lignée granulocytaire).

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être exposés à un risque accru d'effets indésirables, en particulier une myélodépression de grade III-IV. Chez des patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, il n'a pas été montré de majoration de la toxicité liée au paclitaxel lorsque celui-ci est administré en perfusion de 3 heures. Lorsque le paclitaxel est administré en perfusion plus longue chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, une augmentation de la myélodépression peut être observée. Les patients doivent être soumis à une étroite surveillance pour dépister la survenue d'une myélodépression sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustements posologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une cholestase sévère. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.

Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été rarement observés avec le paclitaxel administré seul. Si un trouble important de la conduction apparaît durant l'administration de paclitaxel, il faut instituer un traitement approprié et placer le patient sous monitoring cardiaque continu durant les cures suivantes de paclitaxel. Hypotension, hypertension, bradycardie ont été observées durant l'administration de paclitaxel sans que ceci ne se traduise par l'apparition de symptômes et ne requière un traitement spécifique.

Une surveillance fréquente des fonctions vitales est préconisée, notamment pendant la première heure de la perfusion de paclitaxel. Des évènements cardiovasculaires sévères ont été observés plus fréquemment chez les patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules que dans le carcinome du sein ou de l'ovaire. Un seul cas d'insuffisance cardiaque lié au paclitaxel a été observé dans une étude clinique du sarcome de Kaposi lié au SIDA.

Quand le paclitaxel est administré en association avec la doxorubicine ou le trastuzumab pour le traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, une surveillance cardiaque s'impose. Lorsque des patientes sont candidates à un traitement par le paclitaxel en association, une évaluation cardiaque initiale comportant : anamnèse et examen clinique, ECG, échocardiogramme et/ou scintigraphie cardiaque (MUGA) doit être effectuée. La surveillance de la fonction cardiaque doit être réévaluée pendant le traitement (par exemple, tous les trois mois). La surveillance peut permettre d'identifier les patientes développant un dysfonctionnement cardiaque et le médecin doit soigneusement évaluer la dose cumulative (mg/m2) d'anthracycline administrée afin de déterminer la fréquence des contrôles de la fonction ventriculaire. En cas de détérioration de la fonction cardiaque, même asymptomatique, le médecin doit évaluer avec précaution le bénéfice clinique d'une poursuite du traitement, face au risque potentiel de provoquer une atteinte cardiaque potentiellement irréversible. Si le traitement est poursuivi, la surveillance de la fonction cardiaque doit être plus fréquente (par exemple, tous les 1 à 2 cycles). Pour plus d'informations, consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit des spécialités à base de trastuzumab ou de doxorubicine).

Bien que la neuropathie périphérique soit un effet indésirable fréquent, elle n'entraîne habituellement que des symptômes mineurs. En cas d'apparition de symptômes sévères, il est recommandé de réduire la dose de 20% (25% pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) lors de toutes les cures suivantes de paclitaxel.

Pour les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules et pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire et recevant un traitement de première ligne, le paclitaxel administré en perfusion de 3 heures associé au cisplatine a pour résultat une plus grande incidence de la neurotoxicité sévère que le paclitaxel en monothérapie et cyclophosphamide suivi de cisplatine.

Des précautions spéciales doivent être prises afin d'éviter une administration intra-artérielle de paclitaxel. En effet, de sévères réactions tissulaires ont été observées chez l'animal lors d'administrations intra-artérielles, au cours d'études de tolérance locale.

De rares cas de colites pseudomembraneuses ont été rapportés, dont certains chez des patients n'ayant pas reçu de traitement antibiotique concomitant. Cette réaction doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel des cas de diarrhée sévère ou persistante, survenant pendant ou peu de temps après le traitement au paclitaxel.

L'association de paclitaxel avec une radiothérapie pulmonaire, quel que soit leur ordre chronologique, peut contribuer au développement d'une pneumopathie interstitielle.

Une inflammation sévère des muqueuses est rare chez les patients atteints du sarcome de Kaposi. En cas de manifestations sévères, la posologie de paclitaxel sera réduite de 25%.

Dans la mesure où PACLITAXEL SANDOZ contient 401,664 mg d'éthanol/ml de solution à diluer pour perfusion, de possibles effets sur le système nerveux central et autres devront être envisagés.

Ce médicament contient 50 % de vol d'éthanol (alcool).

Un flacon de 5 ml contient 2,01 g d'éthanol (alccol), ce qui équivaut à 50,25 ml de bière, 20,1 ml de vin. Cette quantité peut être dangereuse en cas d'utilisation chez les sujets alcooliques.

Un flacon de 16,7 ml contient 6,71 g d'éthanol (alcool), ce qui équivaut à 167,7 ml de bière, 67,1 ml de vin. Cette quantité peut être dangereuse en cas d'utilisation chez les sujets alcooliques.

Un flacon de 25 ml contient 10,04 g d'éthanol (alcool), ce qui équivaut à 251 ml de bière, 100,4 ml de vin. Cette quantité peut être dangereuse en cas d'utilisation chez les sujets alcooliques.

Un flacon de 50 ml contient 20,08 g d'éthanol (alcool), ce qui équivaut à 502 ml de bière, 200,8 ml de vin. Cette quantité peut être dangereuse en cas d'utilisation chez les sujets alcooliques.

Un flacon de 100 ml contient 40,17 g d'éthanol (alcool), ce qui équivaut à 1004,25 ml de bière, 401,7 ml de vin. Cette quantité peut être dangereuse en cas d'utilisation chez les sujets alcooliques.

PACLITAXEL SANDOZ contient du ricinoléate de macrogolglycérol pouvant provoquer des réactions d'hypersensibilité sévères.

LISTE:

  • Réaction d'hypersensibilité
  • Surveillance NFS
  • Surveillance plaquettaire
  • Insuffisance hépatique légère à modérée
  • Cholestase sévère
  • Troubles de la conduction
  • Surveillance cardiaque
  • Neuropathie périphérique toxique
  • Diarrhée
  • Radiothérapie pulmonaire
  • Mucosite
  • Femme en âge de procréer
  • Homme fertile
  • Alcoolique
  • Epilepsie

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Dans le traitement de première intention du cancer de l'ovaire, le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine. Ainsi, la tolérance du paclitaxel administré avant le cisplatine est celle d'un médicament donné en monothérapie.

Lorsque le paclitaxel est administré après le cisplatine, la myélosuppression induite est plus profonde. Une diminution d'environ 20% de la clairance du paclitaxel a été déterminée lorsque le paclitaxel est administré après le cisplatine. Le risque d'insuffisance rénale chez les patients traités par paclitaxel et cisplatine est plus grand que chez les patients traités par cisplatine seul dans les cancers gynécologiques.

Comme l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites actifs peut être réduite quand l'administration du paclitaxel et de la doxorubicine est rapprochée dans le temps, paclitaxel en traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, doit être administré 24 heures après doxorubicine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques.).

Le métabolisme du paclitaxel est catalysé en partie par les isoenzymes CYP2C8 et CYP3A4 du cytochrome P450. Par conséquent, en l'absence d'une étude pharmacocinétique d'interaction intermédicamenteuse, il convient d'être prudent lors de l'administration de paclitaxel en association avec des médicaments inhibiteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole et autres antifongiques imidazolés, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil, clopidogrel, cimétidine, ritonavir, saquinavir, indinavir et nelfinavir) car la toxicité du paclitaxel pourrait augmenter étant donné une exposition supérieure au paclitaxel. L'administration de paclitaxel en association avec des médicaments inducteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (p. ex. rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, éfavirenz, névirapine) n'est pas recommandée car son efficacité risque d'être compromise en raison des plus faibles expositions au paclitaxel.

Des études menées chez des patients atteints du sarcome de Kaposi et prenant plusieurs médicaments en association, suggèrent que la clairance systémique de paclitaxel était significativement réduite en présence du nelfinavir et du ritonavir mais pas avec l'indinavir. Les données disponibles concernant l'interaction avec d'autres inhibiteurs de protéase ne sont pas suffisantes. Par conséquent le paclitaxel sera administré avec précaution chez des patients recevant des inhibiteurs de protéase.


Incompatibilités

Dans des récipients en polychlorure de vinyl (PVC), le ricinoléate de macrogolglycérol peut provoquer la libération de DEHP [di-(2-éthylhexyl)phtalate] par le PVC, en quantité croissante avec le temps et la concentration. Par conséquent, la préparation, la conservation et l'administration de solutions de paclitaxel diluées doivent être effectuées à l'aide d'équipements sans PVC.


Surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage en paclitaxel. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé. Le traitement doit être établi en fonction des toxicités principales prévisibles, telles que myélosuppression, des symptômes neurotoxiques périphérique et une inflammation des muqueuses.

Les cas de surdosage chez les patients pédiatriques peuvent être associés à une toxicité sévère à l'alcool.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n'a pas été démontré que le paclitaxel interfère avec l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cependant, il est à noter que ce médicament contient de l'alcool (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Liste des excipients).

Grossesse

Il n'existe aucune donnée pertinente sur l'utilisation de paclitaxel chez la femme enceinte. Le paclitaxel s'est révélé embryotoxique et foetotoxique chez le lapin et a diminué la fertilité chez le rat.

Comme les autres agents cytotoxiques, le paclitaxel est susceptible de causer une atteinte fatale lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Par conséquent, le paclitaxel ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. Les femmes susceptibles de procréer et recevant du paclitaxel doivent être informées afin d'éviter de débuter une grossesse et doivent informer immédiatement leur médecin si une grossesse survient. Les patients de sexe féminin et masculin en âge de procréer, et/ou leurs partenaires doivent utiliser un moyen de contraception jusqu'à au moins 6 mois après la fin du traitement par le paclitaxel.

Les patients masculins doivent être informés des possibilités de cryoconservation de sperme avant le traitement étant donné que le paclitaxel peut provoquer une stérilité définitive.

Allaitement

Le paclitaxel est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications). Le passage du paclitaxel dans le lait maternel n'est pas connu. L'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement.

Durée de conservation :

Avant ouverture : 3 ans.

Après ouverture : la stabilité physicochimique a été démontrée sur 28 jours à une température ne dépassant pas 25°C. Toute autre durée et condition de conservation lors de l'utilisation sont la responsabilité de l'utilisateur.

Après dilution : la stabilité physicochimique de la solution pour perfusion a été démontrée à une température comprise entre 2 et 8°C pendant 14 jours et à une température comprise entre 15°C et 25°C pendant 24 heures lorsqu'elle est diluée dans une solution de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Précautions particulières de conservation :

Avant ouverture : à conserver à une température ne dépassant pas 25°C, à l'abri de la lumière.

Après dilution: voir rubrique Durée de conservation.

Forme : Solution à diluer pour perfusion IV

Dosage : 6 mg/mL

Contenance : 150 mg ou 25 ml de solution à diluer ou 1 flacon

Laboratoire Titulaire : SANDOZ

Laboratoire Exploitant : SANDOZ


Forme pharmaceutique

Solution à diluer pour perfusion.


Composition exprimée par 1 ml

Principes Actifs :
  • Paclitaxel (6 mg)

Commentaire : Un flacon de 25 ml contient 150 mg de paclitaxel.Excipients à effet notoire : huile de ricin, éthanol.


Excipients :
  • Ethanol anhydre (Effet notoire)
  • Macrogolglycérol ricinoléate (Effet notoire)

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.