IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

L'irinotécan est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal avancé :

·         en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie,

·         en monothérapie après échec d'un traitement ayant comporté du 5-fluorouracile.

L'irinotécan en association avec le cetuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) n'ayant pas reçu de traitement préalable pour une maladie métastatique ou après échec d'une chimiothérapie incluant de l'irinotécan (se reporter à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

L'irinotécan en association avec le 5-fluorouracile, l'acide folinique et le bevacizumab est indiqué dans le traitement de première ligne des patients présentant un carcinome métastatique du colon ou du rectum.

Irinotécan en association avec la capecitabine avec ou sans bevacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez les patients présentant un cancer colorectal métastatique.


  • Cancer colorectal avancé
  • Cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR
  • Cancer colorectal métastatique

Réservé à l'adulte. Après dilution, la solution d'irinotécan doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.

Posologie

En monothérapie (chez les patients traités précédemment)

La posologie recommandée est de 350 mg/m² administrés en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

En association (chez les patients non traités précédemment)

L'efficacité et la tolérance de l'irinotécan en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) :

·         irinotécan et 5-FU/AF : schéma toutes les 2 semaines.

La dose recommandée est de 180 mg/m² en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion d'acide folinique et de 5-fluorouracile.

Concernant la posologie et le mode d'administration du cetuximab administré concomitamment, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

La dose d'irinotécan utilisée est généralement la même que celle administrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à base d'irinotécan. L'irinotécan ne doit pas être administré moins d'une heure après la fin de la perfusion du cetuximab.

Concernant la posologie et le mode d'administration du bevacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Concernant la posologie et le mode d'administration de la capécitabine en association, se reporter à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques et se référer aux rubriques appropriées du Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Ajustements posologiques

L'irinotécan doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration du traitement en perfusion, les doses d'irinotécan et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.

La posologie de chlorhydrate d'irinotécan et/ou de 5-FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20 % en cas de survenue des effets indésirables suivants :

·         toxicité hématologique : neutropénie grade 4, neutropénie fébrile (neutropénie grade 3-4 et fièvre grade 2-4), thrombopénie et leucopénie (grade 4),

·         toxicité non hématologique (grade 3- 4).

Les recommandations de modification de posologie du cetuximab, administré en association avec l'irinotécan, doivent être en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

En association avec la capécitabine: chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une réduction de la posologie initiale de la capécitabine à 800 mg/m2 deux fois par jour est recommandée, en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament. Se référer aussi aux recommandations de modifications de doses lorsque la capécitabine est utilisée en association, dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Durée du traitement

Le traitement par l'irinotécan doit être poursuivi jusqu'à progression objective de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Populations à risque

Insuffisance hépatique

En monothérapie : la bilirubinémie (jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)), chez les patients ayant un indice de performance ≤ 2, conditionne la posologie initiale d'IRINOTECAN MYLAN. Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50 %, la clairance d'irinotécan est diminuée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) et le risque de toxicité hématologique est donc augmenté. Une surveillance hebdomadaire de la numération et de la formule sanguine doit donc être réalisée chez ces patients.

Pour les patients ayant une bilirubinémie ≤ 1,5 fois la LSN, la dose recommandée de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté est de 350 mg/m2.

Pour les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, la dose recommandée de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté est de 200 mg/m2.

Les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN ne doivent pas être traités avec l'irinotécan (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Il n'y a pas de données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique traités par l'irinotécan en association.

Insuffisance rénale

Aucune étude n'ayant été réalisée dans cette population, l'irinotécan n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Sujets âgés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. Toutefois, la dose doit être choisie avec prudence dans cette population en raison de la fréquence plus importante de l'altération des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'IRINOTECAN chez les enfants n'ont pas encore été établit. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration de ce médicament.

Pour les instructions sur la dilution du médicament avant administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

AVERTIR EN URGENCE LE MEDECIN ou le SERVICE qui administre la perfusion en cas de diarrhée survenant plus de 24 heures après l'administration de ce médicament.
Dès la première selle liquide :
. prendre immédiatement le traitement antidiarrhéique prescrit par le médecin. En aucun cas, ne modifier cette prescription : son efficacité dépend de la rapidité de début du traitement, de la dose et du rythme d'administration,
. boire abondamment de l'eau et (ou) des boissons salées (eau gazeuse, soda ou bouillon).
Si la diarrhée ne cesse pas dans les 48 heures suivant la mise en route du traitement ou si elle s'accompagne de nausées ou de vomissements, avertir immédiatement le médecin afin qu'il modifie si nécessaire le traitement initial.


CONTACTER immédiatement un médecin en cas :

- de signe d'infection, tel que de la fièvre (température supérieure ou égale à 38 °C), des frissons, des douleurs au moment d'uriner, une toux nouvelle, ou la production d'expectorations. Éviter de se trouver à proximité de personnes malades ou présentant des infections,

- d'ecchymoses, de saignements inhabituels, ou de saignements tels que saignements de nez, saignements des gencives lors du brossage des dents, ou des selles noires et goudronneuses,

- d'apparition ou d'aggravation d'une toux, de difficultés respiratoires et de fièvre,

- de douleurs au niveau des poumons, un essoufflement, ou un gonflement, des douleurs, des rougeurs ou une sensation de chaleur au niveau des bras ou des jambes.

- de réaction allergique suivantes : urticaire ; difficultés pour respirer ; gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge.

- de douleurs au niveau du ventre, de ballonnements et de perte d'appétit.

- de nez qui coule, salivation excessive, larmes excessives dans les yeux, sécrétion de sueur, bouffées congestives, crampes abdominales, et diarrhée.

Ce médicament est susceptible de provoquer des plaies dans la bouche ou sur les lèvres, le plus souvent au cours des premières semaines suivant le début du traitement. Cela peut entraîner des douleurs dans la bouche, des saignements, voire des difficultés à manger.

PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (vertiges, troubles visuels). 
NE PAS PRENDRE de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
CONTRACEPTION : pour les femmes et les hommes, utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et respectivement dans le mois et les 3 mois suivant son arrêt.
PREVENIR L'ANESTHESISTE de la prise de ce traitement en cas d'opération.

ÉTUDES CLINIQUES

De nombreuses données sur les effets indésirables ont été collectées dans les études du cancer colo-rectal métastasé ; leur fréquence est indiquée ci-dessous. Les effets indésirables relevés dans d'autres indications devraient être comparables à ceux observés dans le cancer colo-rectal.

Les effets indésirables dose-limitants les plus fréquents (≥1/10) de l'irinotécan sont la diarrhée tardive (qui survient plus de 24 heures après l'administration) et les troubles hématologiques à type de neutropénie, d'anémie et de thrombopénie.

La neutropénie est un effet toxique dose-limitant. La neutropénie a été réversible et non cumulative ; le délai médian de survenue du nadir a été de 8 jours, en monothérapie comme au cours du traitement combiné.

Un syndrome cholinergique aigu transitoire, très fréquemment sévère, a été observé. Défini essentiellement par une diarrhée précoce et différents autres symptômes tels que des crampes abdominales, une hypersudation, un myosis et une hypersalivation, il est survenu pendant ou au cours des 24 heures suivant la perfusion d'irinotécan. Ces symptômes disparaissent avec l'administration d'atropine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

MONOTHÉRAPIE

Les effets indésirables ci-dessous, jugés possiblement ou probablement imputables à l'administration de l'irinotécan, ont été rapportés par 765 patients recevant la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapie. Dans chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les conventions sont les suivantes pour les fréquences : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Effets indésirables rapportés avec l'irinotécan en monothérapie (350 mg/m² toutes les 3 semaines)

Classe de système d'organe MedDRA

Classe de fréquence

Terme préféré

Infections et infestations

Fréquent

Infection

Affections du sang et du système lymphatique

Très fréquent

Neutropénie

Très fréquent

Anémie

Fréquent

Thrombopénie

Fréquent

Neutropénie fébrile

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Diminution de l'appétit

Affections du système nerveux

Très fréquent

Syndrome cholinergique

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée

Très fréquent

Vomissements

Très fréquent

Nausées

Très fréquent

Douleurs abdominales

Fréquent

Constipation

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Alopécie (réversible)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Inflammation des muqueuses

Très fréquence

Hyperthermie

Très fréquent

Asthénie

Investigations

Fréquent

Augmentation de la créatinémie

Fréquent

Élévation des transaminases (SGPT et SGOT)

Fréquent

Augmentation de la bilirubine

Fréquent

Augmentation des phosphatases alcalines sanguines

Description de certains effets indésirables (monothérapie)

Une diarrhée sévère a été observée chez 20% des patients respectant les recommandations pour la gestion de la diarrhée. Une diarrhée sévère est apparue dans 14% des cycles évaluables. Le délai médian de survenue de la première selle liquide a été de 5 jours après la perfusion d'irinotécan.

Les nausées et vomissements ont été sévères chez 10% environ des patients recevant un antiémétique.

Une constipation a été notée chez moins de 10% des patients.

Une neutropénie a été observée chez 78,7% des patients ; elle a été sévère (nombre de neutrophiles inférieur à 500 cellules/mm3) chez 22,6% d'entre eux. Un nombre de neutrophiles inférieur à 1000 cellules/mm3 a été noté dans 18% des cycles évaluables, dont 7,6% avec un nombre de neutrophiles < 500 cellules/mm3.

Une récupération complète a généralement été obtenue au 22e jour.

Une fièvre avec neutropénie sévère a été rapportée chez 6,2% des patients et dans 1,7% des cycles.

Des épisodes infectieux se sont produits chez 10,3% environ des patients (2,5% des cycles) ; ils étaient associés à une neutropénie sévère chez 5,3% environ des patients (1,1% des cycles) et ont entraîné 2 décès.

Une anémie a été notée chez 58,7% des patients (dont 8% avec une hémoglobine < 8 g/dL et 0,9% avec une hémoglobine < 6,5 g/dL).

Une thrombopénie (< 100 000 plaquettes/mm3) a été observée chez 7,4% des patients et dans 1,8% des cycles, dont 0,9% des patients avec un nombre de plaquettes ≤ 50000/mm3 (0,2% des cycles).

Presque tous les patients présentaient une guérison au 22e jour.

Syndrome cholinergique aigu

Un syndrome cholinergique aigu sévère et transitoire a été observé chez 9% des patients traités en monothérapie.

L'asthénie a été sévère chez moins de 10% des patients traités en monothérapie. Aucune relation de causalité avec l'irinotécan n'a été formellement établie. Une fièvre sans infection et sans neutropénie concomitante sévère est apparue chez 12% des patients traités en monothérapie.

Examens biologiques

Des augmentations transitoires et d'intensité légère à modérée des taux sériques des transaminases, des phosphatases alcalines et de la bilirubine ont été observées chez 9,2%, 8,1% et 1,8% respectivement des patients, en l'absence de métastases hépatiques évolutives.

Des augmentations transitoires et d'intensité légère à modérée de la créatinine sérique ont été observées chez 7,3% des patients.

TRAITEMENT COMBINÉ

Les effets indésirables détaillés ci-après concernent l'irinotécan.

Il n'a pas été démontré que le profil de sécurité de l'irinotécan est modifié par le cetuximab et vice-versa. En association avec le cetuximab, les autres effets indésirables rapportés ont été ceux attendus avec le cetuximab (par ex. une éruption acnéiforme, 88%). Pour plus d'informations sur les effets indésirables de l'irinotécan associé au cetuximab, se reporter aux résumés des caractéristiques du produit respectifs.

Les effets indésirables rapportés chez des patients traités avec la capécitabine associée à l'irinotécan, en dehors de ceux observés avec la capécitabine seule ou avec une plus grande fréquence qu'avec la capécitabine en monothérapie, sont les suivants : Effets indésirables très fréquents, tous grades confondus : thrombose/embolie ; effets indésirables fréquents, tous grades confondus : réaction d'hypersensibilité, ischémie cardiaque/infarctus ; effets indésirables fréquents de grade 3 et 4 : neutropénie fébrile.

Pour plus d'informations sur les effets indésirables de la capécitabine, se reporter au résumé des caractéristiques du produit correspondant.

Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 rapportés chez des patients traités avec la capécitabine associée à l'irinotécan et au bevacizumab, en dehors de ceux observés avec la capécitabine seule ou ceux observés avec une plus grande fréquence qu'avec la capécitabine en monothérapie, sont les suivants : Effets indésirables de grade 3 et de grade 4 : neutropénie, thrombose/embolie, hypertension artérielle et ischémie cardiaque/infarctus. Pour plus d'informations sur les effets indésirables de la capécitabine et du bevacizumab, se reporter aux résumés des caractéristiques du produit de la capécitabine et du bevacizumab.

L'hypertension artérielle de grade 3 a été le principal risque significatif lié à l'addition du bevacizumab au bolus d'irinotécan/5-FU/FA. De plus, il s'est produit une petite augmentation de la diarrhée et de la leucopénie secondaires à ce protocole de chimiothérapie par rapport aux patients recevant un bolus d'irinotécan/5-FU/FA seul. Pour plus d'informations sur les effets indésirables de l'association avec le bevacizumab, se reporter au résumé des caractéristiques du produit du bevacizumab.

L'irinotécan a été étudié en association avec le 5-FU et le FA dans le cancer colorectal métastasé.

Les données de sécurité issues des études cliniques mettent en évidence très fréquemment des effets indésirables de grade 3 ou 4 d'imputabilité possible ou probable dans les classes de système d'organe MedDRA « Affections du sang et du système lymphatique », « Affections gastro-intestinales » et « Affections de la peau et du tissu sous-cutané ».

Les effets indésirables ci-après, jugés possiblement ou probablement imputables à l'administration de l'irinotécan, ont été rapportés chez 145 patients traités avec l'irinotécan associé au 5-FU/FA toutes les 2 semaines, à la dose recommandée de 180 mg/m².

Effets indésirables rapportés avec l'irinotécan en traitement combiné (protocole de 180 mg/m² toutes les 2 semaines)

Classe de système d'organe MedDRA

Classe de fréquence

Terme préféré

Infections et infestations

Fréquent

Infection

Affections du sang et du système lymphatique

Très fréquent

Thrombopénie

Très fréquent

Neutropénie

Très fréquent

Anémie

Fréquent

Neutropénie fébrile

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Perte d'appétit

Affections du système nerveux

Très fréquent

Syndrome cholinergique

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée

Très fréquent

Vomissements

Très fréquent

Nausées

Fréquent

Douleurs abdominales

Fréquent

Constipation

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Alopécie (réversible)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Inflammation des muqueuses

Très fréquent

Asthénie

Fréquent

Hyperthermie

Investigations

Très fréquent

Élévation des transaminases (SGPT et SGOT)

 

Très fréquent

Augmentation de la bilirubine

 

Très fréquent

Augmentation des phosphatases alcalines sanguines

Description de certains effets indésirables (traitement combiné)

Une diarrhée sévère a été observée chez 13,1% des patients respectant la recommandation pour la gestion de la diarrhée. Une diarrhée sévère est apparue dans 3,9% des cycles évaluables.

Une fréquence moindre des nausées et vomissements sévères a été observée (2,1% et 2,8% des patients, respectivement).

Une constipation imputable à l'irinotécan et/ou au lopéramide a été observée chez 3,4% des patients.

Une neutropénie a été observée chez 82,5% des patients, sévère (nombre de neutrophiles < 500 cellules/mm3) chez 9,8% d'entre eux. Un nombre de neutrophiles inférieur à 1 000 cellules/mm3 a été rapporté dans 67,3% des cycles évaluables, dont 2,7% avec un nombre de neutrophiles < 500/cellules/mm3. Une récupération complète a généralement été obtenue en 7 à 8 jours.

Une fièvre et neutropénie sévère a été rapportée chez 3,4% des patients et dans 0,9% des cycles.

Des épisodes infectieux se sont produits chez 2% environ des patients (0,5% des cycles) ; ils étaient associés à une neutropénie sévère chez 2,1% environ des patients (0,5% des cycles) et ont entraîné un décès.

Une anémie a été notée chez 97,2% des patients (dont 2,1% avec une hémoglobine < 8 g/dL).

Une thrombopénie (< 100 000 plaquettes/mm3) a été observée chez 32,6% des patients et dans 21,8% des cycles. Aucune thrombopénie sévère (< 50 000 plaquettes/mm3) n'a été observée.

Syndrome cholinergique aigu

Un syndrome cholinergique aigu sévère transitoire a été observé chez 1,4% des patients recevant un traitement combiné.

L'asthénie a été sévère chez 6,2% des patients recevant un traitement combiné. Aucune relation de causalité avec l'irinotécan n'a été formellement établie. Une fièvre sans infection et sans neutropénie concomitante sévère est apparue chez 6,2% des patients recevant un traitement combiné.

Examens biologiques

Une augmentation transitoire des taux sériques (grades 1 et 2) des SGPT, SGOT, phosphatases alcalines et bilirubine a été observée chez 15%, 11%, 11% et 10% respectivement des patients, en l'absence de métastases hépatiques évolutives. Un grade 3 transitoire a été observé chez 0%, 0%, 0% et 1% respectivement des patients. Aucun grade 4 n'a été constaté.

Quelques rares rapports ont fait état d'une augmentation de l'amylase et/ou de la lipase.

De rares cas d'hypokaliémie et d'hyponatrémie, essentiellement liées à une diarrhée et à des vomissements, ont été rapportés.

AUTRES EFFETS INDÉSIRABLES RAPPORTÉS AVEC L'ADMINISTRATION HEBDOMADAIRE D'IRINOTECAN DANS LES ÉTUDES CLINIQUES

Les autres effets indésirables imputables au traitement ci-dessous ont été rapportés avec l'irinotécan dans les études cliniques : douleur, infection systémique, trouble rectal, moniliose GI, hypomagnésémie, éruption cutanée, signes cutanés, anomalies de la marche, confusion mentale, céphalées, syncopes, bouffées vasomotrices, bradycardie, infection urinaire, douleur mammaire, augmentation de GGTP, extravasation et syndrome de lyse tumorale, troubles cardio-vasculaires (angine de poitrine, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, artériopathie périphérique, troubles vasculaires) et accidents thrombo-emboliques (thrombose artérielle, infarctus cérébral, accident vasculaire cérébral, thrombophlébite profonde, embolie des membres inférieurs, embolie pulmonaire, thrombophlébite, thrombose et mort subite). (Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.)

PHARMACOVIGILANCE

Les fréquences concernant les études de pharmacovigilance ne sont pas connues (ne peuvent être estimées sur la base des données existantes).

Classe de système d'organe MedDRA

Terme préféré

Infections et infestations

Colite pseudomembraneuse, dont une a été documentée bactériologiquement (Clostridium difficile)

Infection systémique

Infections fongiques a

Infections virales b

Affections du sang et du système lymphatique

Thrombopénie périphérique avec anticorps antiplaquettes

Affections du système immunitaire

Réaction d'hypersensibilité

Réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Déshydratation (due à la diarrhée et aux vomissements)

Hypovolémie

Affections du système nerveux

Troubles du langage, généralement transitoires ; dans certains cas, l'événement a été imputé au syndrome cholinergique observé pendant ou peu après la perfusion d'irinotécan

Paresthésies

Contractions musculaires involontaires

Affections cardiaques

Hypertension artérielle (pendant ou après la perfusion)

Insuffisance cardio-circulatoire*

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

La pneumopathie interstitielle se manifestant par des infiltrats pulmonaires est peu fréquente au cours du traitement par l'irinotécan ; des effets précoces à type de dyspnée ont été rapportés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Dyspnée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Hoquet

Affections gastro-intestinales

Occlusion intestinale

Iléus : des cas d'iléus sans colite préalable ont également été rapportés

Mégacôlon

Hémorragie gastro-intestinale

Colite : dans certains cas, la colite a été compliquée d'une ulcération, d'une hémorragie, d'un iléus ou d'une infection

Typhlite

Colite ischémique

Colite ulcérative

Saignement gastro-intestinal

Élévation symptomatique ou asymptomatique des enzymes pancréatiques

Perforation intestinale

Affections hépatiques

Steatose hépatique

Stéatohépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Réactions cutanées

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Réactions au site de perfusion

Investigations

Augmentation de l'amylase sanguine

Augmentation de la lipase

Hypokaliémie

Hyponatrémie, essentiellement liée à la diarrhée et aux vomissements

De très rares cas d'augmentation des taux sériques des transaminases (AST et ALT) en l'absence de métastases hépatiques évolutives ont été rapportés

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Contractures ou crampes musculaires

Affections du rein et des voies urinaires

Insuffisance fonctionnelle rénale et insuffisance rénale aiguë, généralement chez des patients infectés et/ou en hypovolémie à la suite de toxicités gastro-intestinales sévères*

Insuffisance rénale*

Affections vasculaires

Hypotension artérielle*

* Des cas peu fréquents d'insuffisance rénale, d'hypotension ou d'insuffisance cardio-circulatoire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation en rapport avec une diarrhée et/ou des vomissements ou une infection systémique.

a par exemple, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, aspergillose bronchopulmonaire, candidose systémique.

b  par exemple, zona, grippe, réactivation de l'hépatite B, colite à cytomégalovirus

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.


Contre-indications

·         Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

·         Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition

·         Allaitement (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Fertilité, grossesse et allaitement).

·         Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure normale (LSN) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

·         Insuffisance médullaire sévère.

·         Indice de performance de grade OMS > 2.

·         Association avec le millepertuis (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

·         Vaccins vivants atténués (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Pour les contre-indications d'utilisation du cetuximab ou du bevacizumab ou de la capécitabine, se référer aux résumés des caractéristiques du produit de ces médicaments.

LISTE:

  • Maladie inflammatoire chronique de l'intestin
  • Occlusion intestinale
  • Bilirubinémie > 3 LSN
  • Insuffisance médullaire sévère
  • Indice de performance de grade OMS > 2
  • Allaitement
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Absence de contraception masculine
  • Grossesse
  • Intolérance au fructose
  • Insuffisance rénale

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation de l'irinotécan doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et doit être uniquement administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Etant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables, l'utilisation de l'irinotécan ne sera décidée qu'après avoir pesé les avantages attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans les cas suivants :

·         chez les patients présentant un facteur de risque, notamment un indice de performance de grade OMS = 2.

·         dans les rares cas, où il est prévisible que le patient n'observera pas les recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessité d'un traitement anti-diarrhéique immédiat et prolongé associé à une prise abondante de liquide dès qu'une diarrhée tardive apparaît). Un suivi strict à l'hôpital est recommandé pour de tels patients.

Lorsque l'irinotécan est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit selon un schéma d'administration toutes les 3 semaines. Cependant, un schéma d'administration hebdomadaire (voir rubrique 5) peut être envisagé chez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risque particulier de neutropénie sévère.

Diarrhée tardive

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l'administration d'irinotécan et à tout moment avant le cycle suivant. En monothérapie, le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté. En cas d'apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocytose initiale et ceux avec un indice de performance de grade OMS ≥ 2 et chez les femmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons contenant des électrolytes et doit débuter immédiatement un traitement anti-diarrhéique approprié. Ce traitement anti-diarrhéique sera prescrit par le service où le chlorhydrate d'irinotécan trihydraté a été administré. A sa sortie de l'hôpital, le patient devra se procurer les médicaments prescrits afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, le patient doit informer le médecin ou le service ayant administré le chlorhydrate d'irinotécan trihydraté de l'apparition de la diarrhée.

Le traitement anti-diarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi pendant 12 heures après la dernière selle liquide et ne doit pas être modifié. En aucun cas, le lopéramide ne doit être administré à cette posologie plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d'ileus paralytique, ni pendant moins de 12 heures.

En plus du traitement anti-diarrhéique, une antibiothérapie prophylactique à large spectre doit être administrée quand la diarrhée est associée à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3).

En plus du traitement antibiotique, une hospitalisation est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

·         diarrhée accompagnée de fièvre,

·         diarrhée sévère (demandant une réhydratation intraveineuse),

·         diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose de lopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même chez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de cures précédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, une réduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hématologie

Dans les études cliniques, la fréquence de la neutropénie de grade 3 ou 4 selon les CTC du NCI a été significativement plus élevée chez les patients ayant précédemment subi une irradiation pelvienne ou abdominale que chez les autres patients. Ceux ayant initialement un taux de bilirubine totale sérique égal ou supérieur à 1,0 mg/dL ont eux aussi été plus susceptibles de présenter une neutropénie de grade 3 ou 4 que les patients dont la bilirubinémie était inférieure à 1,0 mg/dL.

Une surveillance hebdomadaire de la formule sanguine est recommandée pendant le traitement par l'irinotécan. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropénie fébrile (température >38° C et nombre de neutrophiles ≤1000/mm3) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, une réduction de posologie est recommandée pour les administrations suivantes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infection et de toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé en cas de diarrhée sévère.

Insuffisance hépatique

Un bilan hépatique doit être réalisé avant la première administration d'irinotécan et avant chaque cycle.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit être réalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l'irinotécan (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) et de l'augmentation du risque d'hématotoxicité dans cette population.

Pour les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN (voir rubrique Contre-indications).

Nausées et vomissements

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaque administration d'irinotécan. Des nausées et vomissements ont été fréquemment rapportés. Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à la diarrhée tardive, doivent être hospitalisés le plus rapidement possible pour être traités.

Syndrome cholinergique aigu

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhée précoce et un ensemble de signes et symptômes tels que hypersudation, crampes abdominales, myosis, et salivation) du sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) doit être administré en dehors de ses contre-indications cliniques (voir rubrique Effets indésirables).

On pense que ces symptômes, qui peuvent s'observer pendant ou peu après la perfusion d'irinotécan, sont liés à l'activité anticholinestérase de la molécule-mère de ce dernier; leur survenue devrait être plus fréquente avec l'augmentation des doses d'irinotécan.

Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques. Chez les patients ayant eu un syndrome cholinergique aigu sévère, l'utilisation de sulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandée lors des administrations ultérieures d'irinotécan.

Troubles respiratoires

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents durant le traitement avec l'irinotécan. La pathologie pulmonaire interstitielle peut être fatale. Le risque de développement de pathologie pulmonaire interstitielle peut être favorisé par l'administration de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie, et l'administration de facteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par l'irinotécan.

Extravasation

Bien que l'irinotécan ne soit pas un vésicant connu, il convient de veiller à éviter toute extravasation et de surveiller le point de perfusion afin de déceler d'éventuels signes d'inflammation. En cas de survenue d'une extravasation, il est recommandé de nettoyer le site et d'appliquer de la glace.

Personnes âgées

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctions biologiques en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées, le choix de la posologie de l'irinotécan doit être fait avec précaution dans cette population (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale

Ces patients ne doivent pas être traités par l'irinotécan avant la résolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique Contre-indications).

Insuffisance rénale

Des augmentations des valeurs sériques de la créatinine et de l'urée ont été observées. Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés. Ces événements ont généralement été imputés à des complications d'infections ou à la déshydratation associée aux nausées, aux vomissements ou à la diarrhée. Quelques rares cas d'insuffisance fonctionnelle rénale secondaire à un syndrome de lyse tumorale ont également été décrits.

Irradiation

Les patients qui ont précédemment subi une irradiation pelvienne ou abdominale sont exposés à un plus grand risque d'aplasie médullaire après l'administration d'irinotécan. Les médecins doivent faire preuve de prudence lors du traitement de patients ayant précédemment subi une irradiation étendue (par ex, irradiation de la moelle osseuse > 25% au cours des 6 semaines précédant le début du traitement par l'irinotécan).

Un ajustement de la posologie peut être nécessaire dans cette population (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Affections cardiaques

Des accidents ischémiques myocardiques ont été observés après l'administration d'irinotécan, surtout chez les patients atteints d'une cardiopathie sous-jacente, présentant d'autres facteurs de risque connus de cardiopathie ou ayant reçu précédemment une chimiothérapie cytotoxique (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients présentant des facteurs de risque connus doivent donc être étroitement surveillés et des mesures doivent être prises pour minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par exemple, tabagisme, hypertension artérielle ou hyperlipidémie).

Affections vasculaires

Dans de rares cas, l'irinotécan a été associé à des accidents thrombo-emboliques (embolie pulmonaire, thrombose veineuse ou thrombo-embolie artérielle) chez des patients présentant de multiples facteurs de risque en plus de la tumeur sous-jacente.

Autres

De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou d'hypovolémie ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une infection.

 Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une contraception efficace, pendant et respectivement jusqu'à 1 et 3 mois après le traitement.L'administration concomitante d'irinotécan avec de puissants inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 (comme le kétoconazole) ou inducteurs (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou le millepertuis) peut altérer le métabolisme de l'irinotécan et doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient du sorbitol (E420) et du sodium.

Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement.

L'historique détaillé des symptômes d'IHF doit être obtenu pour chaque patient avant de prescrire ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

LISTE:

  • Réservé à l'adulte
  • Indice de performance OMS de grade 2
  • Risque de neutropénie sévère
  • Diarrhée tardive due à l'irinotécan
  • Antécédent d'irradiation abdominale
  • Antécédent d'irradiation pelvienne
  • Hyperleucocytose
  • Femme
  • Fièvre
  • Neutropénie < = 500/mm3
  • Surveillance hématologique
  • Toxicité hématologique
  • Surveillance fonction hépatique
  • Bilirubinémie entre 1,5 et 3 LSN
  • Vomissement
  • Syndrome cholinergique aigu
  • Symptômes respiratoires
  • Asthmatique
  • Extravasation au site d'injection
  • Personne âgée
  • Risque cardiovasculaire
  • Chimiothérapie cytotoxique
  • Risque thromboembolique
  • Déshydratation
  • Femme en âge de procréer
  • Homme fertile

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées (voir rubrique Contre-indications)

Vaccin antiamarile : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Millepertuis : Diminution des concentrations plasmatiques de SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan. Dans une étude pharmacocinétique avec un faible nombre de patients (n=5) dans laquelle l'irinotécan a été administré à la dose de 350 mg/m² avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum), une baisse de 42 % des concentrations plasmatiques du SN-38, métabolite actif de l'irinotécan, a été observée. Le millepertuis ne doit donc pas être administré avec l'irinotécan (voir rubrique Contre-indications).

Vaccins vivants atténués : Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle. L'administration concomitante durant le traitement avec irinotecan et pendant 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie est contre-indiquée. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; cependant la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Associations déconseillées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

L'administration concomitante d'irinotecan avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut altérer le métabolisme de l'irinotecan et doit être évitée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) :

Médicaments inducteurs puissants du CYP 3A4 et/ou UGT1A1 : (i.e rifampicine, carbamazepine, phenobarbital ou phénitoïne) : Risque de réduction de l'exposition à l'irinotecan, au SN-38 et au SN-38 glucuronidé et de réduction des effets pharmacodynamiques. Plusieurs études ont montré que l'administration concomitante de médicaments anticonvulsivants inducteurs du CYP 3A4 entraine une exposition réduite à l'irinotecan, au SN-38 et au SN-38 glucuronidé et réduit les effets pharmacodynamiques. Les effets de tels médicament anticonvulsivants se sont traduit par une diminution de 50% ou plus de l'ASC de SN-38 et SN-38G. En plus de l'induction des enzymes du CYP 3A4, l'augmentation de la glucuronidation et de l'excrétion biliaire peut jouer un rôle dans la réduction de l'exposition à l'irinotecan et ses métabolites. De plus, avec la phénytoïne : risque d'exacerbation des convulsions résultant de la diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne du fait du médicament cytotoxique.

Inhibiteurs puissants du CYP 3A4 : (i.e ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, inhibiteurs de la protéase, clarithromycine, erythromycine, telitrhomycine) : Une étude a montré que l'administration concomitante de kétoconazole, comparée à l'irinotecan seul, a entraîné une diminution  de 87% de l'ASC de l'APC et une augmentation de 109% de l'ASC de SN-38

Inhibiteurs de l'UGT1A1 : (i.e atazanavir, ketoconazole, regorafenib) : risque d'augmentation de l'exposition systémique au SN-38, le métabolite actif de l'irinotecan. Les médecins doivent en tenir compte si l'association ne peut être évitée.

Autres inhibiteurs du CYP 3A4 : (i.e crizotinib, idelalisib) : Risque d'augmentation de la toxicité de l'irinotecan en raison d'une diminution du métabolisme de l'irinotecan par le crizotinib et l'idelalisib.

Précautions d'emploi

Antagonistes de la vitamine K : Risque accru d'hémorragies et d'évènements thrombotiques au cours des maladies tumorales. Si les antagonistes de la vitamine K sont indiqués, le bilan de l'INR (International Normalised Ratio) devra être pratiqué plus fréquemment.

Associations à prendre en compte

Agents immunosuppresseurs : (i.e ciclosporine, tacrolimus) : Immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Agents bloquants neuromusculaires : l'interaction entre l'irinotecan et les agents bloquants neuromusculaires ne peut pas être exclue. Du fait de l'activité anticholinestérase de l'irinotecan, les médicaments avec une activité anticholinestérase peuvent prolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxamethonium et le blocage neuromusculaire d'agents non dépolarisants peut être antagonisé.

Autres associations

5-fluorouracil/acide folinique : l'administration concomitante de 5-fluorouracile/acide folinique dans le schéma d'association ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotécan.

Bevacizumab :Les résultats d'une étude spécifique des interactions médicamenteuses ont démontré l'absence d'effet significatif du bevacizumab sur la pharmacocinétique de l'irinotécan et du SN38, son métabolite actif. Ceci n'exclut cependant pas une aggravation des toxicités du fait de leurs propriétés pharmacologiques.

Cetuximab : L'influence de l'irinotécan sur le profil de tolérance du cétuximab, et vice-versa, n'a pas été mis en évidence.


Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.


Surdosage

Des cas de surdosages pouvant être fatals à des doses supérieures approximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ont été rapportés. Les effets indésirables les plus fréquents ont été les neutropénies sévères et les diarrhées sévères. Il n'existe aucun antidote connu à l'irinotécan.

Des soins palliatifs doivent être apportés afin de prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complications infectieuses.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'irinotecan a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les patients doivent être avertis du risque potentiel de vertiges ou de troubles visuels pouvant se produire dans les 24 heures après l'administration d'irinotécan, et doivent éviter la conduite de véhicule ou l'utilisation d'une machine si de tels symptômes apparaissent.