ISENTRESS 400 mg Comprimé flacon de 60 (PRODUIT SUPPRIME LE 17/01/2008)

- ISENTRESS est indiqué en association avec d'autres antirétroviraux dans le traitement de l'infection par le VIH-1 chez l'adulte en échappement immunovirologique, ayant présenté un échec ou une intolérance aux médicaments des 3 classes antirétrovirales (voir mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacodynamiques).
- Cette indication repose sur l'analyse de la réponse immunologique et virologique à 16 semaines dans deux études cliniques de phase III et à 24 semaines dans une étude clinique de phase IIb.


  • Infection par le VIH

- Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
- La posologie recommandée est de 400 mg par voie orale, deux fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. ISENTRESS doit être administré en association avec d'autres antirétroviraux (voir rubrique interactions).
- Sujet âgé :
Les informations disponibles chez le sujet âgé sont limitées (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Enfant :
La tolérance et l'efficacité chez l'enfant de moins de 16 ans n'ont pas été établies (voir rubriques propriétés pharmacodynamiques et propriétés pharmacocinétiques).
- Insuffisance rénale :
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
- Insuffisance hépatique :
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas de donnée disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).

- L'évaluation de la tolérance d'ISENTRESS chez les patients préalablement traités est basée sur les données de tolérance combinées de 3 études cliniques randomisées (Protocole 005, Protocole 018 et Protocole 019) ayant utilisé la dose recommandée d'ISENTRESS (400 mg x 2/jour) en association avec un traitement de fond optimisé (TO) chez 507 patients, comparativement à 282 patients prenant un placebo en association avec le TO. Au cours de la phase de traitement en double aveugle, le suivi total a été de 260,8 patients-année dans le groupe ISENTRESS 400 mg x 2/jour et de 126,6 patients-année dans le groupe placebo.
- Pour les patients du groupe ISENTRESS (400 mg x 2/jour) + TO et ceux du groupe comparateur placebo + TO dans l'analyse combinée des 3 études cliniques (Protocole 005, Protocole 018 et Protocole 019), les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 10%), quelle que soit leur intensité et quelque soit le traitement associé, ont été respectivement : diarrhée chez 15,6% et 19,1%, nausées chez 9,5% et 13,1%, céphalées chez 8,7% et 11,7% des patients. Dans cette analyse combinée, les taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables ont été de 1,8% chez les patients traités par ISENTRESS + TO et de 1,4% chez les patients traités par placebo + TO.
- Les effets indésirables cliniques liés au traitement, d'intensité modérée à sévère survenus chez > = 2% des patients préalablement traités dans le groupe ISENTRESS 400 mg + TO (n = 507) et dans le groupe comparateur placebo + TO (n = 282) ont été la diarrhée (3,7% et 3,5%), les nausées (2,2% et 3,2%) et les céphalées (2,2% et 1,4%).
- Les effets indésirables survenus chez moins de 2% des patients préalablement traités (n = 789) du groupe ISENTRESS + TO et d'intensité modérée à sévère sont listés ci-dessous en fonction du système d'organes.
- Les fréquences sont définies comme suit : fréquent (> = 1/100, < 1/10) et peu fréquent (> = 1/1000, < 1/100).
- Troubles cardiaques :
Peu fréquent : infarctus du myocarde, palpitations, extrasystoles ventriculaires.
- Troubles hématologiques et du système lymphatique :
Peu fréquent : anémie, anémie macrocytaire, neutropénie.
- Troubles du système nerveux :
. Fréquent : sensations vertigineuses.
. Peu fréquent : neuropathie périphérique, allodynie, neuropathie, paresthésies, polyneuropathie, somnolence, céphalées de tension.
- Troubles oculaires :
Peu fréquent : troubles visuels.
- Troubles de l'oreille et du labyrinthe :
Peu fréquent : vertiges.
- Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :
Peu fréquent : épistaxis.
- Troubles gastro-intestinaux :
. Fréquent : douleur abdominale.
. Peu fréquent : distension abdominale, douleur abdominale haute, gêne abdominale, douleur gastro-intestinale, dyspepsie, flatulence, gastrite, glossite, constipation, vomissements.
- Troubles du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent : néphropathie toxique, syndrome néphrotique, nycturie, pollakiurie, défaillance rénale, insuffisance rénale.
- Troubles de la peau et du tissu sous-cutané :
Peu fréquent : lipodystrophie acquise, éruption, éruption maculaire, éruption maculopapuleuse, dermatite acnéiforme, hyperhidrose, érythème, lipo-atrophie, sueurs nocturnes, xérodermie, prurit.
- Troubles musculosquelettiques et systémiques :
Peu fréquent : douleur des extrémités, arthralgie, dorsalgie, spasmes musculaires, douleur musculosquelettique, myalgie, myosite.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Peu fréquent : diabète sucré, anomalie des graisses corporelles, obésité centrale, dyslipidémie, faciès émacié, hyperlactacidémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, augmentation de l'appétit, perte de poids, prise de poids.
- Infections et infestations :
Peu fréquent : cellulite, herpès, infection cutanée.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
. Fréquent : asthénie, fatigue.
. Peu fréquent : pyrexie, gêne thoracique, frissons, sensation de chaleur, inflammation, irritabilité.
- Troubles du système immunitaire :
Peu fréquent : hypersensibilité, hypersensibilité médicamenteuse.
- Troubles hépatobiliaires :
Peu fréquent : hépatite, hépatomégalie.
- Troubles des organes de reproduction et du sein :
Peu fréquent : troubles de l'érection, gynécomastie.
- Troubles psychiatriques :
Peu fréquent : dépression, insomnie, rêves étranges, anxiété.
EVENEMENTS GRAVES RARES :
Liés au médicament :
Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés dans les 3 études cliniques Protocole 005, Protocole 018 et Protocole 019 : hypersensibilité (réaction d'hypersensibilité chez 4 patients traités par ISENTRESS ; 2 patients ont interrompu le traitement et ont pu le reprendre après un test de réintroduction ; 2 patients ont poursuivi le traitement), anémie, neutropénie, infarctus du myocarde, gastrite, hépatite, néphropathie toxique et insuffisance rénale, hypersensibilité médicamenteuse.
APPARITION DE TUMEURS :
Un taux de cancers plus élevé a été observé, en particulier dans les 3 premiers mois de traitement, chez les patients prétraités utilisant ISENTRESS en association avec un TO, comparativement aux patients recevant un placebo en association avec un TO ; plusieurs de ces cancers étaient des récidives. Les types et les taux des cancers étaient ceux attendus dans une population hautement immunodéprimée (certains patients avaient un nombre de CD4 inférieur à 50 cellules/mm3 et la plupart avaient un diagnostic de SIDA). Les cancers comprenaient sarcome de Kaposi, lymphome, carcinome cellulaire squameux, carcinome hépatocellulaire et cancer anal. L'existence d'un lien entre l'utilisation d'ISENTRESS et l'apparition de ces tumeurs, en particulier viro-induites n'est pas établie à ce jour.
ANOMALIES BIOLOGIQUES :
Les anomalies biologiques de grade 3-4 correspondant à une aggravation par rapport aux valeurs initiales et observées chez > = 2% des patients prétraités dans les 3 études cliniques (Protocole 005, Protocole 018 et Protocole 019) sont présentées dans le tableau ci-dessous :
Anomalies biologiques de Grade 3 - 4* rapportées chez > = 2% des patients prétraités :
Paramètre de Laboratoire (Unité) / Limite : ISENTRESS** (n = 507) / Placebo** (n = 282).
- Biochimie :
. Bilirubinémie totale (mg/dl) :
Grade 3 / 2,6 - 5,0 x LSN : 3,0% / 2,5%.
Grade 4 / > 5,0 x LSN : 0,6% / 0,0%.
. ASAT (UI/L) :
Grade 3 / 5,1 - 10,0 x LSN : 2,0% / 2,1%.
Grade 4 / > 10,0 x LSN : 0,4% / 0,4%.
. ALAT (UI/L).
Grade 3 / 5,1 - 10,0 x LSN : 2,6% / 1,4%.
Grade 4 / > 10,0 x LSN : 0,6% / 0,4%.
*Les anomalies biologiques de grade 3-4 correspondent à une aggravation par rapport aux valeurs initiales et observées chez > = 2% des patients prétraités dans les 3 études cliniques (Protocole 005, Protocole 018 et Protocole 019).
**ISENTRESS 400 mg et son placebo ont été administrés avec un traitement antirétroviral de fond optimisé (TO).
LSN = Limite Supérieure de la Normale.


  • Infarctus du myocarde
  • Palpitation
  • Extrasystole ventriculaire
  • Anémie
  • Anémie macrocytaire
  • Neutropénie
  • Sensation vertigineuse
  • Neuropathie périphérique
  • Allodynie
  • Neuropathie
  • Paresthésie
  • Polyneuropathie
  • Somnolence
  • Céphalée de tension
  • Troubles visuels
  • Vertige
  • Epistaxis
  • Douleur abdominale
  • Distension abdominale
  • Douleur abdominale haute
  • Gêne abdominale
  • Douleur gastro-intestinale
  • Dyspepsie
  • Flatulence
  • Gastrite
  • Glossite
  • Constipation
  • Vomissement
  • Néphropathie toxique
  • Syndrome néphrotique
  • Nycturie
  • Pollakiurie
  • Défaillance rénale
  • Insuffisance rénale
  • Lipodystrophie
  • Eruption cutanée
  • Eruption maculeuse
  • Eruption maculopapuleuse
  • Dermatite acnéiforme
  • Hyperhidrose
  • Erythème
  • Lipo-atrophie
  • Sueurs nocturnes
  • Xérodermie
  • Prurit
  • Douleur des extrémités
  • Arthralgie
  • Dorsalgie
  • Spasme musculaire
  • Douleur musculosquelettique
  • Myalgie
  • Myosite
  • Diabète
  • Anomalie des graisses corporelles
  • Obésité centrale
  • Dyslipidémie
  • Faciès émacié
  • Hyperlactacidémie
  • Hyperlipidémie
  • Hypertriglycéridémie
  • Augmentation de l'appétit
  • Perte de poids
  • Prise de poids
  • Cellulite
  • Herpès
  • Infection cutanée
  • Asthénie
  • Fatigue
  • Pyrexie
  • Gêne thoracique
  • Frissons
  • Sensation de chaleur
  • Inflammation générale
  • Irritabilité
  • Hypersensibilité
  • Hypersensibilité médicamenteuse
  • Hépatite
  • Hépatomégalie
  • Trouble de l'érection
  • Gynécomastie
  • Dépression
  • Insomnie
  • Rêves étranges
  • Anxiété
  • Augmentation de la bilirubine
  • Augmentation des ALAT
Contre-indications

CONTRE-INDIQUE :
- Hypersensibilité au raltégravir ou à l'un des excipients.
- ISENTRESS ne doit pas être co-administré avec des médicaments inducteurs puissants de l'UGT1A1 tels que la rifampicine, la phénytoïne et le phénobarbital (voir rubrique interactions).
- Enfant : la tolérance et l'efficacité chez l'enfant de moins de 16 ans n'ont pas été établies (voir rubriques propriétés pharmacodynamiques et propriétés pharmacocinétiques).
- Ce médicament ne doit pas être administré aux patients présentant une intolérance héréditaire au galactose (rare), un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.
DECONSEILLE :
- Grossesse : il n'existe pas de donnée pertinente concernant l'utilisation du raltégravir chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. L'administration de ce médicament pendant la grossesse ne pourra être envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus par le foetus.
- Allaitement : quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurs enfants pour éviter la transmission du VIH. Le passage éventuel du raltégravir dans le lait maternel humain n'est pas connu. Toutefois, chez des rates ayant reçu une dose de 600 mg/kg/jour de raltégravir, la concentration moyenne retrouvée dans le lait a été environ 3 fois plus élevée que celle retrouvée dans le plasma maternel. L'allaitement est déconseillé au cours du traitement par ISENTRESS.

LISTE:

  • Hypersensibilité raltégravir
  • Enfant
  • Intolérance au galactose
  • Déficit en lactase
  • Syndrome de malabsorption du glucose
  • Syndrome de malabsorption du galactose
  • Grossesse
  • Allaitement

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

- Le raltégravir a une barrière génétique basse. ISENTRESS doit être utilisé en association avec au moins un autre médicament antirétroviral potentiellement actif.
- Les patients doivent être informés qu'ISENTRESS, comme les traitements antirétroviraux actuels, ne guérit pas l'infection par le VIH et n'a pas prouvé qu'il prévenait le risque de transmission par voie sexuelle ou par voie sanguine. Les précautions appropriées doivent être maintenues.
- Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C :
Dans les études de phase III, les patients avec une hépatite B et/ou C active chronique (mais non aiguë) concomitante (n = 113/699 soit 16,2%) ont été autorisés à participer aux essais cliniques sous réserve que leurs tests hépatiques initiaux soient < = 5 fois la limite supérieure de la normale.
Globalement, le profil de tolérance d'ISENTRESS chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C a été comparable à celui observé chez les patients sans co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou C, les valeurs des ASAT et des ALAT ayant été légèrement plus élevées dans le sous-groupe avec co-infection et ce dans les 2 groupes de traitement.
- Syndrome de restauration immunitaire :
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été typiquement observées au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (autrefois connu sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
- Ce médicament ne doit pas être administré aux patients présentant une intolérance héréditaire au galactose (rare), un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.

LISTE:

  • Infection opportuniste

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

- Le raltégravir est essentiellement métabolisé par l'UDP-glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1). Le raltégravir n'est pas un inhibiteur de l'UGT1A1 ni de l'UGT2B7.
- Le raltégravir n'est pas un substrat des cytochromes P450 (CYP). Il n'est pas un inhibiteur du CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A. Le raltégravir n'est pas un inducteur du CYP3A4.
- Le raltégravir est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Le raltégravir n'est pas un inhibiteur de P-gp.
- La co-administration d'ISENTRESS avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants de l'UGT1A1 tels que la rifampicine, la phénytoïne et le phénobarbital n'est pas autorisée dans le cadre de l'ATU de cohorte d'ISENTRESS ; leur co-administration avec ISENTRESS peut en altérer les concentrations plasmatiques.
- Effet du raltégravir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments :
Lors d'études d'interaction, le raltégravir n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la lamivudine, du ténofovir, de l'étravirine et du midazolam.
- Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir :
Lors des études d'interaction, l'atazanavir/ritonavir, l'éfavirenz, le ritonavir, le ténofovir et le tipranavir/ritonavir n'ont pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du raltégravir.
Cependant, dans ces études, une variabilité inter-individuelle importante a été observée, ce qui nécessite une vigilance particulière lors de la co-administration du raltégravir avec ces médicaments.


Incompatibilités

Sans objet.


Surdosage

- Aucune information spécifique n'est disponible concernant le traitement d'un surdosage d'ISENTRESS. Des doses uniques de 1600 mg et des doses multiples de 800 mg x 2/jour ont été étudiées dans les études de phase I sans manifestation toxique. Des doses occasionnelles de 1800 mg par jour ont été prises dans les études de phase II/III sans manifestation toxique. Sur la base des données disponibles, le raltégravir semble bien toléré à des doses allant jusqu'à 800 mg x 2/jour et en cas d'administration avec des médicaments qui augmentent l'exposition plasmatique du raltégravir de 50-70% (tels que le ténofovir et l'atazanavir). La marge thérapeutique du raltégravir est large ; le potentiel toxique lié à un surdosage est donc limité.
- En cas de surdosage, les mesures habituelles devront être mises en oeuvre, c'est-à-dire l'élimination du produit non absorbé du tube digestif, l'instauration d'une surveillance clinique (y compris électrocardiographique) et la mise en route d'un traitement symptomatique, si nécessaire. On ne sait pas dans quelle mesure ISENTRESS peut être dialysable.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n'a été réalisée avec ce médicament sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas d'étourdissements ont été rapportés chez certains patients recevant un traitement par ISENTRESS. Ceci doit être pris en compte pour l'évaluation de l'aptitude d'un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique effets indésirables).

Grossesse :
Il n'existe pas de donnée pertinente concernant l'utilisation du raltégravir chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique données de sécurité précliniques).
L'administration de ce médicament pendant la grossesse ne pourra être envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus par le foetus.
Allaitement :
Quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurs enfants pour éviter la transmission du VIH.
Le passage éventuel du raltégravir dans le lait maternel humain n'est pas connu. Toutefois, chez des rates ayant reçu une dose de 600 mg/kg/jour de raltégravir, la concentration moyenne retrouvée dans le lait a été environ 3 fois plus élevée que celle retrouvée dans le plasma maternel. L'allaitement est déconseillé au cours du traitement par ISENTRESS.

Durée de conservation :
2 ans.
Précautions particulières de conservation :
Pas de précautions particulières de conservation.

Forme : Comprimé pelliculé

Dosage : 400 mg

Contenance : 24000 mg ou 60 comprimés ou 24 g

Laboratoire Titulaire : MSD CHIBRET

Laboratoire Exploitant : MSD CHIBRET


Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé ovale, de couleur rose, imprimé "227" sur une face.


Composition exprimée par Comprimé

Principes Actifs :
  • Raltégravir (400 mg) (sous forme de sel de potassium)

Commentaire : Excipient : chaque comprimé contient 26,06 mg de lactose monohydraté.


Excipients :
  • Noyau :
    • Cellulose microcristalline
    • Lactose monohydraté (Effet notoire)
    • Calcium phosphate dibasique anhydre
    • Hypromellose 2208
    • Poloxamère 407
    • Sodium stéaryle fumarate
    • Magnésium stéarate
  • Pelliculage :
    • Polyvinylique alcool
    • Titane dioxyde
    • Macrogol 3350
    • Talc
    • Fer oxyde rouge
    • Fer oxyde noir

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.