Un enfant sur 1000 nait avec une surdité profonde, c’est à dire qu’il n’entend pas les sons dont l’intensité est inférieure à 90 décibels, soit l’équivalent du bruit d’un marteau piqueur. Plus de la moitié des surdités congénitales sont d’origine génétique. Parmi elles, 2% à 8 % concerne une déficience dans le gène OTOF. Une équipe franco-américaine de chercheurs vient de montrer, chez le modèle murin, que la thérapie génique permet de restaurer la capacité auditive quasi à la normale. Retour sur ces travaux porteurs d’espoir.
Restaurer la fonction du gène DFNB9
Le gène OTOF est responsable, quand il est muté, de la surdité nommée DFNB9. C’est un trouble auditif représentant l’un des cas les plus fréquents de surdité congénitale d’origine génétique.
Les enfants souffrant actuellement de déficit dans le gène OTOF doivent porter des implants cochléaires mais leur capacité auditive n’est pas optimale. En effet, ils rencontrent encore des difficultés à bien entendre les conversations dans les environnements bruyants (lorsque plusieurs personnes parlent en même temps ou lorsqu’il y a un fond sonore musical).
Cette déficience du gène OTOF bloque la synthèse de la protéine otoferline. Cette protéine est un récepteur de calcium présent au niveau des synapses (zone de jonction entre deux cellules nerveuses) des cellules sensorielles de la cochlée (cellules ciliées internes de l’oreille). Son absence entraîne un blocage de la transmission de l’information.
Dans cette expérience, l’équipe de chercheurs, dirigée par Lawrence Lustig de la faculté de médecine de Columbia, a injecté le gène OTOF dans la cochlée de souriceaux modèles de la maladie.
Ces souris dépourvues d’otoferline sont sourdes profondes. Chez elles, l’arrivée d’un stimulus sonore n’entraine pas la libération de neurotransmetteur par les synapses des cellules ciliées de la cochlée.
Grâce à une construction génétique innovante, l’injection intra-cochléaire du gène OTOF a permis de restaurer la production et la fonction de la protéine otoferline. Les souris avaient un seuil de détection des sons quasi-normal.
En effet, ces souris ayant bénéficié de cette thérapie génique présentent un retour à la normale de leur audition sauf au niveau des sons très faibles, compris entre 21 et 36 décibels. Concrètement, la capacité à entendre des chuchotements n’est pas rétablie.
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Une prouesse technique inédite
Pour réussir à transférer ce gène OTOF, les chercheurs ont utilisé un vecteur de type virus adéno-associés (AAV). Cependant, ils ont dû surmonter la capacité limitée de transfert de ce virus inoffensif. En effet, il ne peut contenir que les gènes ayant une longueur de 4,7 kilobases tandis que le gène OTOF présente une longueur de 6 kilobases.
Pour contourner cet obstacle, les chercheurs ont utilisé deux vecteurs recombinants différents qui, une fois injecté dans la cochlée, associent leurs portions de gène OTOF pour former le gène entier.
En montrant que cette thérapie génique permet de corriger durablement la déficience génétique chez des souriceaux, les chercheurs ont obtenu une preuve de concept.
Cette expérience montre que le transfert de gène pourrait se réaliser à la naissance. En effet, on sait que, chez l’homme, le développement de l’oreille interne se termine in utéro tandis que l’audition débute à environ 20 semaines de gestation.
Comme cette surdité de type DFNB est toujours décelée à la naissance, il est impossible de programmer une thérapie génique in-utéro. Ici, les chercheurs montrent que le transfert de gène est efficace même lorsqu’il est réalisé à la naissance.
Actuellement, la technique de transfert de gène est au cœur d’une demande de brevet et les chercheurs espèrent prochainement réaliser des essais chez l’homme.
En parallèle, les chercheurs espèrent également obtenir de bons résultats pour d’autres gènes impliqués dans la surdité.
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Julie P., Journaliste scientifique
– Dual AAV-mediated gene therapy restores hearing in a DFNB9 mouse model. PNAS. Omar Akil et al. Consulté le 28 février 2019.
Bonjour
Si impossible entre 21 et 31 décibels, un autre gène ne reste pas le maître-directeur là ,dont sa correction génique donnera un boom positif sur la thérapie de la surdité ?
Bonjour
Si impossible entre 21 et 31 décibels, un autre gène ne reste pas le maître-directeur là ,dont sa correction génique donnera un boom positif sur la thérapie de la surdité ?
Bonjour,
Dans cette surdité de type DFNB9, il semble qu’un seul gène soit déficitaire : le gène OTOF codant pour la protéine otoferline. Comme vous le soulignez, en restaurant sa fonction chez le modèle animal de la maladie par la thérapie génique, il est encore impossible de retrouver une audition parfaite et entendre correctement pour les sons de 21 à 36 décibels. Ce rétablissement partiel de l’audition ne semble pas dû à l’existence d’un autre gène mais au fait que l’otoferline synthétisée à partir de la constuction génétique ne soit pas totalement parfaite. Aussi, cette expérience (qui est encore qu’au stade de « preuve de concept ») a été réalisée chez des rats ayant une surdité mature. D’autres travaux devraient voir le jour sur des rats souffrant de surdités précoces. Nous verrons alors si le rétablissement de l’audition par thérapie génique est plus complet lorsque la surdité est installée depuis peu de temps. Ces nouvelles expériences sur le rat vont nous aider à comprendre pourquoi la restauration de l’audition n’est pas parfaite.
Merci
Très bonne Journée
L’équipe santé sur le net
Bonjour, ma fille possède 2 implants cochléaires qui donnent de très faibles résultats.
Pourrions-nous imaginer que cette nouvelle recherche puisse lui être bénéfique ?
Bonjour,
Merci pour votre intérêt porté à notre site web. Les essais de thérapie génique évoqués dans cet article sont réalisés chez le modèle murin. Aucun essai n’a encore été réalisé chez l’homme. La technique de transfert du gène est actuellement au cœur d’une demande de brevet.
L’équipe qui a réalisé cette étude est basée à l’Institut Pasteur. Voici le site de l’équipe de chercheurs si vous souhaitez plus de renseignements sur l’avancement de ces travaux : https://research.pasteur.fr/fr/team/genetics-physiology-of-hearing/.
Bonne Journée
L’équipe Santé sur le Net
Bonjour, ma fille possède 2 implants cochléaires qui donnent de très faibles résultats.
Pourrions-nous imaginer que cette nouvelle recherche puisse lui être bénéfique ?