Soigner la surdité profonde grâce à la thérapie génique

Mar 3, 2019 par

Un enfant sur 1000 nait avec une surdité profonde, c’est à dire qu’il n’entend pas les sons dont l’intensité est inférieure à 90 décibels, soit l’équivalent du bruit d’un marteau piqueur. Plus de la moitié des surdités congénitales sont d’origine génétique. Parmi elles, 2% à 8 % concerne une déficience dans le gène OTOF. Une équipe franco-américaine de chercheurs vient de montrer, chez le modèle murin, que la thérapie génique permet de restaurer la capacité auditive quasi à la normale. Retour sur ces travaux porteurs d’espoir.

surdité

Restaurer la fonction du gène DFNB9

Le gène OTOF est responsable, quand il est muté, de la surdité nommée DFNB9. C’est un trouble auditif représentant l’un des cas les plus fréquents de surdité congénitale d’origine génétique.

Les enfants souffrant actuellement de déficit dans le gène OTOF doivent porter des implants cochléaires mais leur capacité auditive n’est pas optimale. En effet, ils rencontrent encore des difficultés à bien entendre les conversations dans les environnements bruyants (lorsque plusieurs personnes parlent en même temps ou lorsqu’il y a un fond sonore musical).

Cette déficience du gène OTOF bloque la synthèse de la protéine otoferline. Cette protéine est un récepteur de calcium présent au niveau des synapses (zone de jonction entre deux cellules nerveuses) des cellules sensorielles de la cochlée (cellules ciliées internes de l’oreille). Son absence entraîne un blocage de la transmission de l’information.

Dans cette expérience, l’équipe de chercheurs, dirigée par Lawrence Lustig de la faculté de médecine de Columbia, a injecté le gène OTOF dans la cochlée de souriceaux modèles de la maladie.

Ces souris dépourvues d’otoferline sont sourdes profondes. Chez elles, l’arrivée d’un stimulus sonore n’entraine pas la libération de neurotransmetteur par les synapses des cellules ciliées de la cochlée.

Grâce à une construction génétique innovante, l’injection intra-cochléaire du gène OTOF a permis de restaurer la production et la fonction de la protéine otoferline. Les souris avaient un seuil de détection des sons quasi-normal.

En effet, ces souris ayant bénéficié de cette thérapie génique présentent un retour à la normale de leur audition sauf au niveau des sons très faibles, compris entre 21 et 36 décibels. Concrètement, la capacité à entendre des chuchotements n’est pas rétablie.

Une prouesse technique inédite

Pour réussir à transférer ce gène OTOF, les chercheurs ont utilisé un vecteur de type virus adéno-associés (AAV). Cependant, ils ont dû surmonter la capacité limitée de transfert de ce virus inoffensif. En effet, il ne peut contenir que les gènes ayant une longueur de 4,7 kilobases tandis que le gène OTOF présente une longueur de 6 kilobases.

Pour contourner cet obstacle, les chercheurs ont utilisé deux vecteurs recombinants différents qui, une fois injecté dans la cochlée, associent leurs portions de gène OTOF pour former le gène entier.

En montrant que cette thérapie génique permet de corriger durablement la déficience génétique chez des souriceaux, les chercheurs ont obtenu une preuve de concept.

Cette expérience montre que le transfert de gène pourrait se réaliser à la naissance. En effet, on sait que, chez l’homme, le développement de l’oreille interne se termine in utéro tandis que l’audition débute à environ 20 semaines de gestation.

Comme cette surdité de type DFNB est toujours décelée à la naissance, il est impossible de programmer une thérapie génique in-utéro. Ici, les chercheurs montrent que le transfert de gène est efficace même lorsqu’il est réalisé à la naissance.

Actuellement, la technique de transfert de gène est au cœur d’une demande de brevet et les chercheurs espèrent prochainement réaliser des essais chez l’homme.

En parallèle, les chercheurs espèrent également obtenir de bons résultats pour d’autres gènes impliqués dans la surdité.

Julie P., Journaliste scientifique

– Photographie de la santé périnatale en France et en Europe en 2015. Eurekalert. Consulté le 28 février 2019.
– Dual AAV-mediated gene therapy restores hearing in a DFNB9 mouse model. PNAS. Omar Akil et al. Consulté le 28 février 2019.
Julie P.
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