Et si l’on pouvait tester un médicament sur une cellule qui n’existe que dans un ordinateur ?

Imaginez que vous veniez de découvrir une molécule capable de tuer des cellules cancéreuses.

Dans les petits puits de votre plaque de laboratoire, le résultat est magnifique. Les cellules exposées à la molécule cessent de proliférer, certaines disparaissent, tandis que les cellules témoins continuent leur croissance.

Vous tenez peut-être un futur médicament.

Ou peut-être pas du tout.

Car une molécule qui tue une cellule cancéreuse peut aussi endommager une cellule cardiaque. Elle peut fonctionner uniquement à une dose impossible à administrer à un patient. Elle peut être dégradée par le foie, ne jamais atteindre la tumeur, fonctionner sur cette cellule et pas sur une autre, ou déclencher ailleurs un effet auquel personne n’avait pensé.

Une expérience positive ne fait pas un médicament. Elle autorise simplement à poser la question suivante.

Et derrière une molécule, les questions arrivent vite. Quelle dose ? Pendant combien de temps ? Sur quelles cellules ? Avec quelles mutations ? En association avec quel autre traitement ? Quels gènes sont modifiés ? Quelles protéines ? Quels effets inattendus ?

Chaque question peut devenir une nouvelle expérience. Puis dix. Puis mille.

C’est l’une des raisons pour lesquelles développer un médicament demande autant de temps, d’argent et d’expériences. Il ne suffit pas de sortir une molécule du chapeau. Il faut progressivement éliminer les mauvaises pistes et comprendre ce que les candidates les plus prometteuses font réellement au vivant.

Très vite, un problème apparaît : il existe beaucoup plus d’expériences possibles que nous ne pourrons jamais en réaliser.

Une molécule n’est pas encore un médicament

Une molécule prometteuse doit franchir une succession de filtres : atteint-elle la bonne cible ? Produit-elle l’effet attendu ? À quelle dose ? Dans quelles cellules ? Provoque-t-elle d’autres effets ? Est-elle toxique ? Que devient-elle dans un organisme ? Son effet persiste-t-il chez l’humain ?

Chaque réponse peut faire disparaître un candidat pourtant très prometteur quelques étapes auparavant. Inventer une molécule est le début de l’histoire. Pas sa conclusion.

Voir toujours plus de choses dans une cellule

Pour avancer, les chercheurs ont donc cherché à obtenir toujours plus d’informations de chaque expérience.

Pendant longtemps, on observait surtout ce que l’on avait décidé de mesurer : la survie des cellules, leur multiplication, leur forme, quelques protéines ou quelques marqueurs. Puis la transcriptomique a ouvert une fenêtre beaucoup plus large. Au lieu de demander seulement si la cellule avait survécu, on pouvait regarder quels gènes avaient changé d’activité après le traitement.

Mais il restait un problème. Lorsque l’on mélange les ARN de milliers de cellules dans un même tube, on obtient essentiellement une moyenne. Une petite population de cellules résistantes peut disparaître dans le résultat général, comme quelques voix singulières perdues au milieu d’une foule.

Le séquençage à cellule unique a changé cette perspective. Désormais, chaque cellule pouvait être interrogée séparément. Une tumeur apparemment homogène révélait soudain des populations différentes, des cellules dans des états distincts et parfois quelques cellules rares qui se comportaient autrement que toutes les autres.

Cette précision avait cependant un prix : pour lire son ARN, il faut généralement détruire la cellule. Nous obtenions une photographie moléculaire extrêmement riche, mais pas le film de la même cellule avant et après le traitement.

Génome, transcriptome, protéome : de quoi parle-t-on ?

Le génome correspond à l’ensemble de l’ADN dont dispose une cellule. Il représente le répertoire des instructions possibles. Le transcriptome correspond à l’ensemble des ARN présents à un moment donné et renseigne sur une partie des gènes que la cellule est en train d’utiliser. Le protéome correspond à l’ensemble des protéines présentes dans la cellule, qui assurent une grande partie de ses fonctions.

Le génome nous renseigne donc sur ce que la cellule pourrait faire. Le transcriptome et le protéome nous rapprochent de ce qu’elle est effectivement en train de faire, sans pour autant raconter toute son histoire.

2016 : chaque cellule devient une expérience

En 2016, une nouvelle étape est franchie avec Perturb-seq. L’idée consiste à associer deux révolutions qui viennent de prendre leur essor : perturber précisément des gènes, notamment grâce à CRISPR, puis lire la réponse de chaque cellule grâce au séquençage à cellule unique.

Imaginez plusieurs milliers de cellules. Dans certaines, on inactive le gène A. Dans d’autres, le gène B, puis le gène C. Chaque perturbation porte une sorte de code moléculaire qui permettra ensuite de savoir ce qui a été modifié dans chaque cellule.

Les cellules peuvent alors être analysées en parallèle. À la fin de l’expérience, le chercheur dispose pour chacune d’elles de deux informations essentielles : voilà ce que nous lui avons fait, et voilà comment elle a réagi.

Ce qui demandait auparavant une succession d’expériences séparées peut commencer à être massivement parallélisé.

En dix ans, cette logique va changer d’échelle. Les premières expériences Perturb-seq travaillaient sur des milliers de cellules et un nombre limité de perturbations. En 2022, des travaux à l’échelle du génome analysent déjà plus de 2,5 millions de cellules humaines. Puis les bibliothèques s’élargissent aux médicaments, aux doses, aux associations et à différents contextes cellulaires.

En 2025, Tahoe-100M rassemble plus de 100 millions de transcriptomes unicellulaires issus de dizaines de lignées cancéreuses exposées à de nombreuses molécules et doses.

Prenez une cellule cancéreuse. Donnez-lui un médicament. Attendez. Lisez son ARN. Recommencez avec une autre molécule, une autre dose, une autre lignée. Bien sûr, personne ne manipule cent millions de cellules une par une avec une pipette : toute la révolution consiste justement à miniaturiser, paralléliser et automatiser ces opérations.

Mais intellectuellement, c’est bien ce que nous sommes en train de construire : une gigantesque mémoire de ce que les cellules ont fait lorsqu’on les a provoquées.

Perturb-seq, comment ça marche ?

On perturbe d’abord un gène, par exemple avec CRISPR. Chaque perturbation possède ensuite une signature qui permet de savoir ce qui a été modifié. Des milliers de cellules peuvent être étudiées en parallèle, puis le séquençage à cellule unique révèle le transcriptome de chacune. Pour chaque cellule, on peut alors relier deux informations : voilà ce que nous avons modifié, voilà ce qui s’est passé ensuite.

La case vide

À ce stade, la question change.

Supposons que nous ayons testé le médicament A sur une cellule cancéreuse donnée, puis le médicament B sur cette même cellule. Nous avons également testé le médicament A sur une seconde cellule, porteuse d’une autre mutation. Mais personne n’a encore testé le médicament B sur cette seconde cellule.

Dans l’immense tableau des expériences possibles, cette case est vide.

Pendant longtemps, il n’existait qu’une manière sérieuse de la remplir : faire l’expérience.

Mais après avoir accumulé des millions de cases déjà remplies, une idée devient presque inévitable. Un modèle peut-il apprendre suffisamment de toutes les expériences précédentes pour commencer à prédire ce qui devrait se trouver dans certaines cases encore vides ?

C’est ici que l’intelligence artificielle entre véritablement dans l’histoire.

Des modèles comme GEARS ont été développés pour prédire certaines conséquences transcriptomiques de perturbations génétiques qui n’avaient pas été directement observées. D’autres, comme CPA, cherchent à apprendre les effets de médicaments en tenant compte notamment de la dose, du temps d’exposition et du contexte cellulaire.

On ne demande plus seulement à l’ordinateur de reconnaître ce qu’il voit. On commence à lui demander ce qui pourrait se produire dans une expérience qui n’a pas encore été réalisée.

Des centaines de millions de cellules pour prévoir la suivante

En 2026, STATE pousse cette ambition à une échelle impressionnante. Le modèle a été développé à partir d’environ 167 millions de cellules observationnelles et de plus de 100 millions de cellules ayant subi différentes perturbations, dans plusieurs dizaines de contextes cellulaires humains.

Derrière ces nombres se trouvent des cellules réelles. Elles ont été cultivées, perturbées, exposées à des molécules ou à des signaux, puis analysées. Chacune laisse une trace expérimentale qui rejoint les précédentes.

Le pari consiste à utiliser cette gigantesque mémoire pour anticiper certaines réponses transcriptomiques à une perturbation et conserver une partie de l’hétérogénéité des populations cellulaires. Les auteurs de STATE rapportent des améliorations importantes sur plusieurs tâches et une capacité à généraliser entre certains contextes.

Nous avons passé des décennies à réaliser des expériences pour comprendre les cellules. Nous commençons maintenant à utiliser toutes ces expériences pour essayer de savoir lesquelles nous devrions réaliser ensuite.

À ce moment de l’histoire, la tentation est grande de déclarer que la cellule virtuelle est née.

Ce serait aller beaucoup trop vite.

Une cellule ne tient pas encore dans un ordinateur

En 2025, plusieurs travaux de comparaison ont rappelé une règle salutaire : une prédiction impressionnante n’a de sens que si elle fait mieux qu’une méthode simple.

Dans une étude publiée dans BMC Genomics, une stratégie aussi peu spectaculaire que la moyenne des données d’entraînement obtenait, dans de nombreuses situations testées, de meilleurs résultats que certains grands modèles comme scGPT ou scFoundation. La même année, Nature Methods montrait que, sur plusieurs tâches de prédiction de perturbations génétiques, des modèles complexes ne surpassaient pas systématiquement de simples approches linéaires.

Cela ne signifie pas que l’intelligence artificielle ne fonctionne pas. Cela montre que prédire n’est pas forcément comprendre, et qu’un modèle à l’aise dans un univers familier peut trébucher lorsqu’on lui présente une molécule, une cellule ou une perturbation réellement nouvelle.

Surtout, la plupart de ces modèles ne simulent pas une cellule entière. Ils prédisent principalement certaines dimensions mesurables de sa réponse, très souvent son transcriptome.

Or une cellule est aussi faite de protéines, de modifications de ces protéines, de métabolites, d’organites, de membranes, d’interactions avec ses voisines, de contraintes mécaniques, de nutriments, d’espace et de temps. Deux cellules dont les transcriptomes se ressemblent peuvent encore réagir différemment au même médicament.

Prédire une signature d’ARN ne signifie donc pas encore savoir si une molécule tuera une cellule cancéreuse. Encore moins si elle fera régresser une tumeur chez un patient.

Une cellule, ce n’est pas seulement son transcriptome

Génome, épigénome, transcriptome, protéome, métabolome : chacune de ces couches raconte une partie différente du fonctionnement cellulaire. Autour d’elles s’ajoutent encore le temps, l’espace, les cellules voisines, les nutriments, les signaux chimiques et les contraintes physiques.

Une cellule virtuelle complète devrait parvenir à intégrer une grande partie de ces dimensions et surtout leurs interactions. Les modèles actuels en sont encore loin.

L’expérience commence avant l’expérience

Cela n’empêche pas ces modèles d’avoir déjà un intérêt très concret.

Si une prédiction permet de classer cent expériences possibles et d’identifier les dix qui semblent les plus instructives, le laboratoire ne disparaît pas. Il travaille autrement. Les expériences réelles deviennent le juge qui confirme ou réfute les prédictions les plus intéressantes.

Cette logique pourrait aussi contribuer à réduire certaines expérimentations inutiles. Si des modèles suffisamment fiables permettent d’écarter plus tôt des pistes sans intérêt, ils peuvent aider à diminuer le nombre d’expériences nécessaires en aval, y compris sur des modèles animaux. Pas parce qu’une cellule virtuelle remplace aujourd’hui un organisme vivant. Nous en sommes très loin. Mais parce qu’une meilleure sélection en amont peut éviter de poursuivre certaines mauvaises pistes.

La meilleure expérience évitée n’est peut-être pas celle que l’ordinateur remplace, mais celle dont il nous montre qu’elle n’avait aucune raison d’être réalisée.

Demain, ces représentations pourraient devenir plus riches. Transcriptome, protéome, métabolisme, images cellulaires, environnement et évolution dans le temps pourraient progressivement être rapprochés. On pourrait alors imaginer tester virtuellement davantage de doses, de combinaisons ou de contextes avant de choisir ceux qui méritent d’affronter le laboratoire.

La cellule virtuelle complète n’existe pas encore. Mais quelque chose a déjà changé.

Pendant longtemps, une expérience biologique devait être réalisée pour que nous puissions en connaître le résultat. Aujourd’hui, certaines expériences peuvent commencer un peu plus tôt, dans un ordinateur, sous la forme d’une prédiction qui devra ensuite affronter le vivant.

Et peut-être qu’un jour, l’une des raisons pour lesquelles un médicament arrivera plus vite jusqu’à un patient sera simplement que, bien avant lui, nous aurons appris à reconnaître les expériences qui ne valaient pas la peine d’être réalisées.