Et si l’environnement devenait la prochaine révolution de la médecine personnalisée ?

Nous avons appris à caractériser la maladie et la molécule. Nous commençons à caractériser le patient. La prochaine étape pourrait être de reconstruire sa trajectoire entière, et de demander, parmi les patients traités avant lui, lesquels lui ressemblaient vraiment.

Je devais vous parler d’environnement et de son impact sur la santé. Pollution, alimentation, activité physique, lieu de vie… Et en préparant cet article, je me suis posé une question toute bête : notre environnement peut-il aussi influencer l’efficacité d’un traitement ?

Instinctivement, j’aurais tendance à répondre oui. Alors j’ai creusé un peu et je me suis souvenu d’un exemple assez troublant. Ce n’est sans doute pas le seul, mais celui-là m’avait particulièrement marqué.

Dans certains cancers de la tête et du cou récidivants ou métastatiques, un traitement standard a longtemps reposé sur l’association de trois médicaments : un sel de platine, le 5 fluorouracile et le cetuximab. Dans l’essai qui avait établi cette stratégie, la survie médiane était de 10,1 mois.

Quelques années plus tard, deux grands essais, conduits pratiquement au même moment, reprennent cette stratégie comme traitement de comparaison. Dans le premier, un vaste essai international, le traitement standard obtient une survie médiane de 10,7 mois. Dans le second, porté par un groupe français et conduit principalement en Europe, il atteint 13,4 mois.

Même période, même maladie, un bras de traitement quasiment identique et environ 25 % de survie médiane en plus. Là, on n’est plus à quelques pourcents près. De quoi commencer à se poser des questions.

Pourquoi ?

La réponse n’est évidemment pas : « parce qu’on soigne mieux ici qu’ailleurs ». Comparer directement deux essais ne permet pas de conclure cela. Les patients, les pratiques, les moyens disponibles et bien d’autres paramètres peuvent différer.

Mais c’est justement là que ça devient intéressant. Parce que tous ces paramètres constituent l’environnement dans lequel le traitement agit. Et si nous commencions enfin à le mesurer ?

Une précaution avant d’aller plus loin

Comparer des essais différents ne permet pas d’attribuer cet écart au centre qui a traité les patients, à leur territoire ou à la qualité des soins. Les populations recrutées, les critères d’inclusion, les époques, les pratiques et les traitements reçus après l’essai peuvent tous différer, et cela suffit à expliquer des médianes distinctes. Il n’y a là aucune anomalie, et surtout aucune faute.

Mais l’observation ouvre une question qui, elle, mérite d’être prise au sérieux. Si tant de variables entourant le médicament peuvent modifier la trajectoire que l’on observe, combien d’entre elles mesurons-nous réellement ?

La variable qu’on oublie de regarder : la prise en charge

Quand on parle d’environnement du patient, on pense spontanément à la pollution ou au lieu de résidence. Or l’environnement d’un malade comprend aussi, et peut-être d’abord, son système de soins. Qui repère une toxicité, et à quel moment ? Combien de temps s’écoule entre un symptôme, son signalement et l’intervention ? Le patient reçoit-il vraiment les doses prévues, ou bien des retards, des réductions et des interruptions se glissent-ils dans le calendrier ? Bénéficie-t-il d’un suivi infirmier, nutritionnel, psychologique ou social, de soins de support, d’une activité physique adaptée ? La coordination entre la ville et l’hôpital est-elle fluide ? Et après une progression, quelles options thérapeutiques lui sont réellement accessibles ?

Aucune de ces questions ne concerne la molécule. Toutes peuvent peser sur ce qu’elle produit. Deux patients peuvent recevoir le même médicament sans vivre exactement le même traitement. Il ne s’agit pas d’opposer un malade aisé et bien entouré à un malade isolé et démuni, image trop simple et souvent fausse. Il s’agit de reconnaître que des trajectoires de soins différentes, des ressources différentes, des accès différents et des organisations différentes peuvent aboutir à des histoires différentes, à maladie identique.

L’environnement ne s’arrête pas à la porte de l’hôpital

Revenons à notre énigme. Elle ne démontre pas qu’un lieu soigne mieux qu’un autre, mais elle oblige à regarder au-delà de la molécule. Une population de patients n’évolue pas dans le vide. Lieu de vie, établissement, expérience des équipes, suivi infirmier, détection des effets indésirables, soins de support, nutrition, accompagnement psychologique, accès à l’imagerie ou aux traitements suivants : tout cela constitue un environnement de prise en charge susceptible d’influencer une trajectoire thérapeutique.

Et à l’intérieur d’une même population, les différences sont encore plus nombreuses. Deux patients atteints du même cancer, au même stade et recevant le même traitement peuvent répondre très différemment. Leur tumeur n’a pas exactement la même biologie, leur système immunitaire n’est pas dans le même état, leur métabolisme, leur microbiote, leurs comorbidités, leurs autres traitements, leur alimentation ou leur activité physique diffèrent également.

Jusqu’ici, une grande partie de cet environnement restait difficile à observer. C’est ce qui est en train de changer. Le génome renseigne sur certaines caractéristiques relativement stables, le transcriptome sur l’activité des gènes, l’imagerie sur la maladie, les données cliniques sur le parcours. La métabolomique apporte une dimension plus mouvante : elle permet d’observer une partie de l’état biologique réel de l’organisme, avec notamment les traces de son métabolisme, des médicaments, du microbiote, de l’alimentation ou de certaines expositions.

Nous pouvons donc commencer à regarder simultanément la maladie, le patient et l’environnement dans lequel son traitement s’inscrit. Reste un problème : toutes ces informations sont dispersées. Aucune ne raconte seule l’histoire du patient.

Le prochain défi est donc de les réunir pour reconstruire sa trajectoire.

Reconstruire la trajectoire complète d’un patient

C’est ici que l’intelligence artificielle devient réellement intéressante. Non parce qu’elle serait plus intelligente qu’un médecin, mais parce qu’elle peut rechercher des régularités dans un nombre de dimensions qu’aucun humain ne peut comparer simultanément.

Pour un même patient, il devient possible d’imaginer une cartographie réunissant sa maladie, son histologie, son stade et son imagerie ; sa biologie et ses fonctions d’organes ; les caractéristiques moléculaires de sa tumeur ; son âge, ses comorbidités et ses traitements concomitants ; mais aussi les doses réellement reçues, les toxicités rencontrées, les soins de support, les hospitalisations, les délais de prise en charge, son environnement et les différentes étapes de son parcours.

L’objectif n’est pas d’accumuler toujours plus de données. Il est de pouvoir enfin les relier dans le temps. Car un patient n’est pas une photographie prise le jour du diagnostic. C’est une trajectoire.

Deux perspectives, présentées pour ce qu’elles sont : des hypothèses

La première serait d’aider à anticiper. À partir de trajectoires assez nombreuses, représentatives et bien décrites, des modèles pourraient estimer, pour un patient donné, des probabilités de réponse, de toxicité ou d’échec associées à plusieurs stratégies. Il ne s’agirait pas de dire quel traitement « marchera », formule qui n’a pas de sens à l’échelle d’un individu, mais de fournir des probabilités, une aide à la décision, à valider de façon prospective et à surveiller de près pour éviter les biais.

La seconde perspective va plus loin, et c’est peut-être la plus intéressante. La recommandation pourrait ne pas porter seulement sur la molécule. Elle pourrait désigner les dimensions modifiables associées à de meilleures trajectoires chez des profils comparables : une surveillance plus rapprochée, une prise en charge nutritionnelle, une activité physique adaptée, la révision de traitements concomitants, des soins de support, une meilleure organisation du suivi. Nous personnalisons de mieux en mieux la molécule. Pourrions-nous aussi personnaliser les conditions de sa réussite ? Deux patients au profil comparable recevraient alors la même molécule, mais l’un avec une surveillance renforcée des premières semaines, l’autre avec un accompagnement nutritionnel, si ce sont ces éléments qui, chez leurs semblables, se sont associés à de meilleures trajectoires. Rien de tout cela ne ferait peser la responsabilité sur le patient : ce sont des conditions de soin que le système peut organiser, et non des efforts qu’on lui demanderait de fournir seul.

Les « parents numériques », une image plus qu’une technologie

C’est seulement maintenant qu’il faut nommer l’idée qui traverse tout ce raisonnement. Parmi les trajectoires passées, on chercherait les patients qui ressemblent suffisamment à celui-ci sur les dimensions pertinentes pour la décision à prendre. Non pas un double parfait, ni un jumeau virtuel, mais une famille de trajectoires comparables, susceptible d’éclairer un choix. On peut appeler ces patients des « parents numériques ». L’expression est une métaphore, pas un terme médical, et le dispositif reste à construire.

L’idée n’est pas neuve. Elle était déjà en germe dans des travaux sur l’IA en immuno-oncologie, qui proposaient de rechercher des « jumeaux » de patients dans les dossiers médicaux, en croisant des caractéristiques de l’hôte, de la tumeur et de son environnement. Ce qui change aujourd’hui, c’est la quantité de trajectoires disponibles et la capacité à les rapprocher.

Revenir à l’énigme

Nous n’avons pas résolu l’énigme du départ. Nous ne savons pas pourquoi un même traitement standard, étudié à la même période dans deux populations similaires, a produit des résultats aussi différents.

Mais peut être posions nous simplement la mauvaise question.

Pendant longtemps, la médecine personnalisée a surtout cherché le bon traitement pour la bonne maladie. Puis elle a appris à regarder la tumeur, ses mutations, ses biomarqueurs. Aujourd’hui, elle commence à pouvoir regarder beaucoup plus large : le patient, son métabolisme, son système immunitaire, son mode de vie, son parcours de soins et l’environnement dans lequel le traitement est réellement administré.

L’intelligence artificielle pourrait nous permettre de réunir ces informations et, surtout, de retrouver parmi des milliers de trajectoires celles qui ressemblent réellement à celle du patient que nous avons devant nous.

La question ne serait alors plus seulement : quel traitement fonctionne contre cette maladie ?

Mais : Quel est le meilleur parcours pour mon patient ?

Finalement, je devais vous parler de l’impact de l’environnement sur la santé. Je ne pensais simplement pas que nous finirions par le faire entrer jusque dans le traitement.

À noter ! Une piste de recherche, pas un résultat
Une question naît de cet article, et mériterait d’être testée pour elle-même. Dans les essais oncologiques conduits par de grands réseaux ou centres experts, les bras standards obtiennent-ils fréquemment de meilleurs résultats que les repères historiques qui avaient établi ces mêmes standards ? Si un tel signal existait, il faudrait le comparer à des essais similaires menés hors de ces réseaux, puis étudier les facteurs de sélection des patients, de prise en charge et de parcours qui pourraient l’expliquer. En l’état, il ne s’agit que d’une hypothèse : aucun résultat ne doit en être tiré tant que l’analyse n’a pas été réalisée.