Déficit immunitaire combiné sévère lié à l’X

Le déficit immunitaire combiné sévère lié à l’X (DICS-X) est une maladie génétique rare caractérisée par une déficience du système immunitaire. Elle est causée par une mutation au niveau du chromosome sexuel X. Cette maladie représente 50 % des cas de déficit immunitaire combiné sévère. Elle touche un garçon sur 5 en France. Elle survient uniquement chez les garçons et elle se manifeste dès les premiers mois de la vie. Les enfants atteints de cette pathologie ont été nommés « bébés bulles » du fait de la nécessité de les placer dans un environnement stérile afin d’éviter toutes infections.

Le système immunitaire

Le système immunitaire est essentiel dans la lutte contre les micro-organismes ainsi que dans la surveillance anti-tumorale. Il est composé de nombreuses cellules dont les lymphocytes T, B et NK (cellules naturelles tueuses) qui sont chargées d’analyser l’environnement et d’éliminer les micro-organismes ainsi que les cellules anormales (cellules tumorales).
Le système immunitaire est divisé en deux lignes de défense.
La première est l’immunité innée :

• Première ligne de défense de l’organisme, présent dès la naissance
• Réponse immédiate non spécifique
• Pas de mémoire immunologique
• Surveillance de l’organisme
• Activation de l’immunité adaptative

La seconde est l’immunité adaptative :

• Réponse tardive à la suite de la réponse immunitaire innée
• Spécifique (reconnaissance de la cible)
• Mémoire immunologique : lors d’une deuxième infection par le même agent infectieux, la réponse sera plus rapide, plus intense et plus efficace que lors de la première infection.
• S’acquiert au fil des infections, notamment durant l’enfance

Causes de la maladie

Le déficit immunitaire combiné sévère lié est une maladie génétique rare présente dès la naissance. Elle est caractérisée par une atteinte sévère de la fonction immunitaire et notamment des lymphocytes T. Il existe différents types de déficit immunitaire combiné sévère selon le gène touché. La forme liée à l’X est la plus répandue et représente environ 50 % des déficits immunitaires combinés sévères.

Cette anomalie provient d’une mutation génétique au niveau d’un gène du chromosome sexuel X codant pour un récepteur à la surface des lymphocytes T (la chaîne commune gamma des récepteurs T). Ce récepteur est nécessaire pour le développement et le fonctionnement des lymphocytes T. Cette anomalie génétique impacte indirectement les lymphocytes B et la production d’anticorps puisque les lymphocytes T sont indispensables aux lymphocytes B. En effet, les lymphocytes T aident les lymphocytes B afin qu’ils se développent et se différencient en cellules productrices d’anticorps.

Cette mutation génétique est dite récessive, c’est-à-dire qu’il faut que le gène muté soit présent sur les deux chromosomes pour déclencher la maladie. Du fait que la mutation touche le chromosome X, les garçons (chromosomes XY) sont les plus touchés puisqu’il n’est présent qu’en un exemplaire. La mutation présente sur le chromosome X chez un garçon n’est pas compensée par un chromosome X sain. Les filles (XX), quant à elles, peuvent être porteuses saines. La maladie est héréditaire et elle peut donc être transmise de la mère à l’enfant.

Le système immunitaire des personnes atteintes de déficit immunitaire combiné sévère lié à l’X est très réduit et il ne permet pas une bonne protection face aux bactéries, aux virus et aux champignons.

Symptômes du déficit immunitaire combiné sévère lié à l’X

Les nourrissons atteints d’un déficit immunitaire combiné sévère lié à l’X sont très sensibles aux infections. Les infections se déclarent habituellement dans les premiers mois de la vie. Leur état immunitaire ne leur permet pas de se défendre correctement et une petite infection tel qu’un simple rhume peut être très violente chez ces enfants. Ces infections peuvent être beaucoup plus graves et potentiellement mortelles : ces nourrissons sont fréquemment atteints de pneumonie, d’infections virales persistantes, de candidose et de diarrhée. La fréquence des infections empêche l’enfant de grandir normalement et conduit à un retard de croissance ainsi qu’à une malnutrition.

La maladie apparaît durant les premiers mois de la vie et plus généralement après l’âge de 3 mois. Ceci relève du fait qu’avant l’âge de 3 mois, le nourrisson possède encore des lymphocytes et des anticorps provenant de la mère lui permettant d’avoir une protection durant les premiers mois de la vie. Cependant, certains bébés développent la maladie du greffon contre l’hôte, c’est-à-dire que le nourrisson réagit contre les lymphocytes T maternels (greffon) qui sont passés dans le sang du nouveau-né (hôte) via le placenta lors de la grossesse.

Enfin, les tissus lymphoïdes sont très réduits voir absents, notamment le thymus dont la taille est fortement diminuée.

À savoir ! Le thymus est un organe lymphoïde permettant la maturation des lymphocytes T. L’activité du thymus diminue avec le temps et il commence à s’atrophier à la puberté et continue à l’âge adulte avec une faible production de lymphocytes T.

Diagnostic du déficit immunitaire

Plusieurs analyses vont être effectuées afin d’identifier un DICS-X. Elles consistent en :

• Un dépistage néonatal
• Des analyses sanguines
• Des tests de stimulation des lymphocytes T : ils permettent d’étudier leur capacité à répondre à un stimulus

La maladie est diagnostiquée dans le cas d’infections récurrentes, d’un faible taux ou de l’absence de lymphocytes T circulants. Les tests de stimulation des lymphocytes T permettent de mettre en évidence si ces derniers sont normaux ou s’ils sont déficients à conduire une réponse immunitaire. Un faible taux de lymphocytes circulants et/ou anormaux suggère une déficience dans l’immunité de l’individu. De plus, des tests génétiques permettent de mettre en évidence la mutation à l’origine de la pathologie notamment dans le cadre d’antécédents familiaux. Ces tests peuvent être effectués avant la naissance dans le cadre d’un dépistage néonatal.

Traitement

Les nourrissons atteints de DICS-X doivent être placés dans un environnement protégé et stérile afin de diminuer les risques d’infections. Ces nourrissons étaient auparavant placés en isolement stérile tel que des tentes en plastiques, d’où leur dénomination de « bébés bulles ».

Ces nourrissons reçoivent des traitements substitutifs tels que des antibiotiques, des antifongiques et des immunoglobulines afin d’aider à prévenir les infections mais ces traitements ne sont pas curatifs.

Le seul traitement consiste en la greffe de cellules souches hématopoïétiques. Ces cellules ont la capacité de se différencier, c’est-à-dire de se transformer, en différents types de cellules. Elles sont à l’origine des cellules du sang : globules rouges, globules blancs et plaquettes. La capacité de ces cellules va être utilisée afin de produire des cellules efficaces et saines directement chez les patients atteints de DICS-X. Ces cellules souches proviennent de don de moelle osseuse ou de sang de cordon d’un parent proche dont l’idéal est un frère ou une sœur compatible. La maladie est létale dans la première année de la vie sans greffe de moelle osseuse.

Par ailleurs, une équipe française en collaboration avec une équipe anglaise ont mis au point un nouveau traitement par thérapie génique en 1999. Cette équipe française, constituée des professeurs Alain Fischer, Salima Hacein-Bey et Marina Cavazzana Calvo à l’hôpital Necker – Enfants malades à Paris, a été pionnière en 1999 dans le traitement d’enfants atteints de DICS-X par thérapie génique. Cette technique permet de corriger l’ADN des cellules anormales en remplaçant le gène défectueux par un gène sain dit « gène médicament ». Cette technique a permis de traitée 19 enfants dont 9 en France. Parmi ces 9 enfants, 8 sont encore vivants et présentent une qualité de vie et une scolarité normales dans un environnement non protégé. Cependant, des cas de leucémies sont survenus chez plusieurs enfants traités par thérapie génique lors des premiers essais. Ces essais thérapeutiques ont été stoppés durant un moment afin de comprendre la cause de la survenue de ces leucémies. Depuis, un nouvel essai thérapeutique a été effectué via l’utilisation d’un nouveau vecteur présentant une efficacité identique avec une plus grande tolérance.

Baptiste G., Biologiste spécialisé en immunologie

Sources