Exposition paternelle au valproate : Le risque accru de troubles du neurodéveloppement chez l’enfant confirmé

Il y a deux ans, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) appelait à la vigilance des professionnels de santé face au risque accru de troubles du neurodéveloppement chez l’enfant dont le père avait été traité par valproate ou ses dérivés avant la conception. Depuis, une vaste étude a été menée sur le sujet par le groupement d’intérêt scientifique EPI-PHARE. On fait le point. 

Vaproate et dérivés : une utilisation encadrée

Le valproate (valproate de sodium ou acide valproïque) est un principe actif indiqué dans le traitement de l’épilepsie (et en seconde intention dans les épisodes maniaques du trouble bipolaire). Ses effets tératogènes ayant été démontrés, des mesures très strictes encadrent et limitent l’usage de cette molécule chez les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes. Le valproate présente également des effets toxiques sur la fertilité masculine (par réduction de la mobilité des spermatozoïdes).

Incités par l’Agence européenne du médicament à mieux documenter les risques liés à la prise de ces traitements, les laboratoires commercialisant le valproate ou ses dérivés ont donc mis en place des études sur le sujet. C’est ainsi que les premiers résultats chez l’homme ont suggéré que les médicaments à base de valproate pouvaient provoquer des troubles neurodéveloppementaux chez les enfants dont les pères ont été traités par ces médicaments dans les mois précédant la conception.

Sur la base de ces données, l’Agence européenne des médicaments a donc recommandé la mise en place de mesures pour limiter l’exposition des enfants à naître de pères traités par valproate. C’est ainsi qu’en France, depuis janvier 2025, la prescription et la dispensation de valproate et de ses dérivés sont encadrées.

Exposition paternelle au valproate : quels risques pour le neurodéveloppement de l’enfant ?

Depuis, le groupement d’intérêt scientifique EPI‑PHARE a mis en place une vaste étude de pharmaco-épidémiologie pour approfondir les connaissances scientifiques sur le sujet. L’objectif ?  Evaluer l’impact de l’exposition paternelle au valproate pendant la période de la spermatogenèse sur les risques de troubles du neurodéveloppement chez l’enfant.

Cette grande étude ainsi porté sur 2,8 millions d’enfants nés en France entre 2010 et 2015 dont 4 773 nés d’un père traité par valproate pendant la spermatogenèse. Parmi ces enfants exposés, 583 présentaient au moins un trouble du neurodéveloppement avec :

•  149 enfants présentant des troubles déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité.
•  42 enfants présentant des troubles du développement intellectuel.
•  77 enfants présentant des troubles du spectre de l’autisme.
• 294 enfants présentant des troubles de la communication.
• 160 enfants présentant des troubles des apprentissages.

Globalement, cette étude démontre :

• Un risque deux fois plus important de troubles du développement intellectuel chez les enfants exposés, comparativement aux enfants nés de pères traités par lamotrigine ou lévétiracétam.
• Une hausse de 24 % du risque de troubles du neurodéveloppement chez les enfants de pères traités par valproate au moment de la conception, comparativement aux enfants de pères traités par lamotrigine ou lévétiracétam.

De la nécessité d’approfondir les études sur le sujet

S’agissant des autres troubles du neurodéveloppement, le surrisque semble plus modéré mais des études plus approfondies sont nécessaires pour le confirmer.

Les résultats de cette large étude confirment ainsi les hypothèses précédemment émises sur le sujet et incitent à poursuivre l’application des mesures limitant l’utilisation de valproate chez les hommes susceptibles de devenir pères.