Maladie de Charcot : le pimozide en cours d’étude clinique

Mar 29, 2018 par

Chaque année, 800 personnes sont touchées par la maladie de Charcot ou sclérose latérale amyotrophique (SLA) en France. Malheureusement, il n’existe pas de traitement curatif face à cette maladie neurodégénérative médiatisée largement l’an passé par l’initiative du « Ice Bucket Challenge ». Les traitements actuels, regroupant plusieurs disciplines thérapeutiques, visent à soulager les symptômes de la maladie. C’est dans ce contexte qu’une étude canadienne d’une durée de 6 ans vient de montrer que le pimozide, un antipsychotique connu depuis 50 ans, possède une efficacité sur plusieurs modèles animaux de la SLA et sur l’homme. Une étude clinique est actuellement en cours sur une centaine de patients canadiens.

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La prise en charge actuelle des patients atteints de SLA

La SLA paralyse les muscles impliqués dans la motricité volontaire et présente un pronostic de survie très faible.

Les muscles des membres inférieurs et supérieurs se raidissent puis deviennent non fonctionnels. Ceux impliqués dans la parole, la déglutition puis la respiration sont également touchés.

En France, 20 centres de référence sont répartis sur le territoire pour prendre en charge les patients atteints de SLA.

Cette prise en charge se décompose en :

  • Séances de Kinésithérapie ;
  • Prescription de Médicaments antispastiques (contre les spasmes musculaires), myorelaxants et antalgiques ;
  • Prise en charge de la dénutrition ;
  • Séances d’orthophonie et accompagnement psychologique ;
  • Mise en place de ventilation non invasive (VNI) complétant la fonction respiratoire lorsque celle-ci commence à décliner.

À savoir ! La ventilation non invasive est une ventilation ne nécessitant pas le recours à l’intubation ou la trachéotomie. C’est en général, une ventilation qui est assurée par masque couvrant le nez et la bouche avec ou sans complément d’oxygène. Le but de cette ventilation, toujours mise en place chez un patient conscient, est d’améliorer l’élimination de gaz carbonique, de diminuer l’effort des muscles respiratoires et de suppléer à la perte de muscles respiratoires

Aujourd’hui, seuls deux médicaments, avec une efficacité modérée, sont disponibles pour ralentir la progression des symptômes de la maladie de Charcot : le riluzole et l’edaravone.

Genèse de la découverte du rôle clef du pimozide

Face à ce vide thérapeutique, des chercheurs du centre de recherche du Centre hospitalier de l’Université de Montréal (CHUM) ont décidé de mesurer les effets de molécules sur deux modèles génétiques de la SLA : le ver nématode et le poisson zèbre.

« Nous avons criblé une bibliothèque de 3 850 molécules approuvées pour le traitement d’autres maladies et nous avons trouvé une classe de médicaments antipsychotiques qui a pour effet de stabiliser la mobilité des vers et des poissons. Le pimozide fonctionne particulièrement bien pour prévenir la paralysie chez le poisson modèle de la maladie en maintenant la jonction entre le système nerveux et les muscles » explique Pierre Drapeau, superviseur de l’étude, dans un communiqué de presse du centre de recherche du CHUM.

En parallèle, des mesures électrophysiologiques chez le modèle murin de la maladie, entrepris par l’université de Montréal, ont prouvé que le médicament améliorait la transmission synaptique au niveau des jonctions neuromusculaires.

À savoir ! Une jonction neuromusculaire est la zone de contact entre un neurone moteur (motoneurone) et une fibre musculaire. L’extrémité du neurone est en contact avec la plaque motrice du muscle. C’est ici que l’influx nerveux déclenche une action du muscle par l’intermédiaire de la libération du neurotransmetteur acétylcholine et tout ensemble de réactions biochimiques faisant intervenir les entrées et sorties d’un ensemble de cations comme le sodium et le calcium.

D’un point de vue biochimique, le pimozide agirait sur des canaux calciques pour soutenir l’activité de ces jonctions.

Dès 2015, les chercheurs montréalais se sont associés avec des chercheurs de l’université de Calgary pour mener un premier essai préclinique sur 25 patients.

En six semaines de traitement, le dosage optimal du pimozide a été trouvé (4mg/jour) et certaines manifestations de la maladie sont restées stables.

Ces résultats sont d’autant plus encourageants que le pimozide est accessible en termes de coût avec un budget avoisinant une centaine d’euros par an contre dix mille euros pour l’edaravone.

Pour mieux évaluer l’efficacité du pimozide sur le long terme et s’assurer de son innocuité, un essai clinique de phase II sur 100 volontaires est en cours dans neuf centres hospitaliers canadiens.

Julie P., Journaliste scientifique

– Neuroleptics as therapeutic compounds stabilizing neuromuscular transmission in amyotrophic lateral sclerosis. JCI Insight. Patten SA, Aggad D. et al. Consulté le 26 mars 2018.
– Sclérose latérale amyotrophique (SLA) / maladie de Charcot- Une dégénérescence des motoneurones encore incurable. INSERM. Consulté le 26 mars 2018.
Julie P.
Journaliste scientifique.
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