Thérapie génique

La thérapie génique fait peu à peu son entrée dans la médecine de tous les jours. Ce traitement innovant, qui consiste à introduire du matériel génétique dans les cellules pour corriger ou compenser une anomalie, suscite autant d’espoirs que d’interrogations. Quelles maladies peut-elle traiter ? Comment fonctionne-t-elle ? Quels sont ses avantages et ses limites ? Réponses avec Florence Vrignaud, pharmacien spécialiste de la thérapie cellulaire et génique au CHU de Nantes.

La thérapie génique consiste à introduire un gène thérapeutique dans les cellules d’un patient afin de corriger une anomalie génétique ou de compenser une fonction déficiente. « On peut remplacer un gène défectueux par un gène fonctionnel ou réguler l’expression d’un gène anormal « , explique Florence Vrignaud.

Si les premières recherches dans ce domaine remontent à plusieurs décennies, l’arrivée de traitements au chevet des patients est bien plus récente. « En termes d’effet clinique chez le patient, cela ne fait qu’une quinzaine d’années. Et les traitements autorisés sont disponibles depuis moins de 10 ans », précise-t-elle.

Deux modalités d’action : in vivo et ex vivo

Il existe deux grands modes d’administration d’une thérapie génique. Le premier, dit in vivo, consiste à injecter directement le gène thérapeutique dans l’organisme du patient, via un vecteur. « Le plus souvent, il s’agit d’un virus modifié, désactivé, qui n’a plus son activité virale mais permet de cibler certaines cellules », précise Florence Vrignaud. « Cela peut aussi être un liposome, ou d’autres types de vecteurs, mais ce sont principalement les vecteurs viraux qui ont été intégrés dans les protocoles thérapeutiques à ce jour. »

La seconde approche, dite ex vivo, s’effectue en dehors du corps. « On prélève des cellules du patient, qu’on modifie génétiquement en laboratoire à l’aide du vecteur, puis on les réadministre », poursuit-elle. Cette technique est notamment utilisée dans certains cancers, avec les thérapies dites CAR-T cells. « Les cellules du patient sont modifiées pour exprimer un récepteur artificiel capable de reconnaître et d’attaquer les cellules tumorales. »

Des chaînes logistiques complexes et spécialisées

La mise en œuvre de ces traitements requiert une coordination précise entre différents acteurs. « C’est une vraie chaîne logistique », souligne Florence Vrignaud. « Pour l’approche ex vivo, le prélèvement est effectué dans un centre de l’Établissement Français du Sang, les cellules partent chez un industriel pour être génétiquement modifiées, puis elles reviennent à l’hôpital en passant par la pharmacie hospitalière avant d’être administrées. »

Certaines structures hospitalières, comme l’Unité de Thérapie Cellulaire et Génique (UTCG) du CHU de Nantes, peuvent prendre en charge l’ensemble du processus, mais uniquement pour des indications très ciblées. « C’est souvent le cas dans des projets de recherche ou pour des pathologies rares très spécifiques, qui ne font pas concurrence à l’industriel », précise-t-elle.

Quant à la réinjection, elle se fait par perfusion. « Ce n’est absolument pas douloureux », rassure-t-elle. « C’est une perfusion classique. En revanche, il peut y avoir des effets secondaires en lien avec le traitement, notamment dans les thérapies anticancéreuses. »

Des progrès technologiques spectaculaires

Les avancées récentes ont considérablement raccourci les délais de fabrication. « Au début, il fallait environ trois semaines pour produire les cellules modifiées. Aujourd’hui, grâce à de nouvelles techniques, on peut y parvenir en une semaine, voire 48 heures dans certains essais cliniques », affirme Florence Vrignaud. Certains protocoles testent ainsi l’idée que les cellules puissent continuer à s’amplifier directement dans le corps du patient après la réinjection.

Pour la pharmacienne, les progrès accomplis en quelques décennies sont impressionnants. « Quand j’étais en internat en 1999, on en était encore aux essais chez l’animal. Aujourd’hui, nous administrons ces traitements à des patients. C’est une évolution fabuleuse. »

Des indications encore ciblées, mais prometteuses

La thérapie génique s’adresse aujourd’hui principalement à deux types de pathologies : les maladies rares d’origine génétique et certains cancers. « C’est dans ces domaines qu’elle est la plus avancée », confirme Florence Vrignaud. « Par exemple, l’amyotrophie spinale est une pathologie pour laquelle un traitement est déjà disponible sur le marché, avec des résultats très encourageants. »

En oncologie, les attentes sont grandes. « Les oncologues sont très demandeurs. Il y a énormément de travaux en cours. Mais d’autres approches thérapeutiques émergent aussi, et il ne s’agit pas de penser que la thérapie par CAR T cells remplacera tout », nuance-t-elle.

Des limites à surmonter

Si l’enthousiasme est légitime, la thérapie génique n’est pas exempte de limites.

« Les vecteurs ne sont pas encore optimaux. Il faut continuer à les améliorer pour qu’ils soient plus efficaces, plus ciblés. Et, que les CAR-T cells présentent moins d’effets secondaires », souligne Florence Vrignaud. Autre difficulté : la durée de l’effet thérapeutique. « On n’a pas encore assez de recul. Certains patients, notamment en oncologie, rechutent malgré un effet initial positif. »

Certaines limites tiennent aussi à l’immunité du patient. « Dans le cas de thérapies qui utilisent des virus inactivés comme vecteurs, il peut arriver que le patient ait déjà été exposé à ce virus au cours de sa vie. Il possède alors des anticorps qui neutralisent le vecteur avant même qu’il n’atteigne sa cible. Dans ce cas, le traitement devient inefficace. »

Et puis il y a la question du coût. « Ce sont des traitements très chers. Tous les pays ne peuvent pas se les offrir. En France, un effort est fait pour garantir l’équité d’accès, et ces traitements sont réservés à des patients bien identifiés, souvent en impasse thérapeutique », précise-t-elle.

Une pédagogie simple, sans tabou

Si Florence Vrignaud n’est pas directement au contact des patients, elle souligne l’importance d’un accompagnement clair et rassurant. « Je ne suis pas en première ligne, mais je vois les documents d’information remis aux patients dans le cadre des essais cliniques. Ils sont construits de manière à rester accessibles, avec des mots simples. Le but est que le patient comprenne ce qu’on lui propose, sans jargon scientifique inutile. »

Selon elle, il n’y a pas de tabou autour de ces traitements. « Le patient a toujours le droit de refuser. Tout repose sur la relation de confiance avec le médecin qui le suit, que ce soit un oncologue ou un spécialiste de la pathologie concernée. »

Une recherche encore très active

Enfin, chaque maladie génétique nécessite souvent un traitement spécifique.

« Une maladie rare, c’est souvent un gène défectueux, donc une thérapeutique dédiée. Pour l’instant, on est sur une approche par pathologie », explique Florence Vrignaud. « Peut-être qu’un jour, on arrivera à développer des systèmes plus polyvalents, mais il reste beaucoup de travail. »

La recherche, elle, est foisonnante. « C’est un domaine en constante évolution. Il faut sans cesse se tenir à jour. On avance très vite, et il reste encore de nombreux défis à relever », conclut-elle.

Peggy Cardin-Changizi