Hypophosphatasie

L’hypophosphatasie est une maladie génétique très rare causée par le mauvais fonctionnement d’une enzyme : la phosphatase alcaline. Elle se manifeste par un défaut de minéralisation osseuse et dentaire responsable d’une perte prématurée des dents, des douleurs osseuses et des fractures plus fréquentes. Le diagnostic est évoqué devant la présence de ces symptômes. Une simple analyse biologique permet de confirmer ce diagnostic. Il n’existe pas de traitement permettant de guérir la maladie, la prise en charge est, en effet, symptomatique.

Définition et symptômes

Qu’est-ce qu’une hypophosphatasie ?

L’hypophosphatasie a été décrite pour la première fois dans les années 1940 par un pédiatre, le docteur Rathbun. Cette pathologie est d’origine génétique et peut se manifester à tous âges par des symptômes plus ou moins invalidants. L’anomalie génétique se situe sur le chromosome numéro 1  au niveau du gène nommé ALPL. A ce jour, près de 250 anomalies de ce gène sont connues pour engendrer une hypophosphatasie.

La maladie est due à un déficit ou à une altération de l’activité enzymatique de la phosphatase alcaline,  une enzyme produite par le foie, les os et les reins. La phosphatase alcaline est une substance indispensable à la réaction chimique intervenant dans la minéralisation osseuse. A noter que le taux sanguin de phosphatase alcaline est un excellent indicateur pour le diagnostic de l’hypophosphatasie.

L’hypophosphatasie est difficile à diagnostiquer compte tenu des nombreuses formes modérées de la maladie. Ainsi, on estime que le nombre de patients atteints d’une forme sévère se situerait entre 1 pour 100 000 et 1 pour 300 000 individus. Le nombre de personnes atteintes de formes modérées est sans doute supérieur.

On distingue 6 formes cliniques de l’hypophosphatasie selon l’âge d’apparition des symptômes :

• La forme périnatale ou néonatale qui est la plus sévère. Elle se traduit par une absence quasi totale d’os (par exemple, absence totale de cage thoracique).
• La forme prénatale bénigne qui se manifeste par des symptômes osseux, mais dont l’évolution est très favorable.
• La forme infantile qui apparaît vers l’âge de 6 mois et se traduit par des malformations osseuses et un rachitisme. Des difficultés respiratoires peuvent être associées.
• La forme juvénile survient dans la petite enfance. Les malformations osseuses peuvent être mineures, et la maladie peut se traduire uniquement par une chute prématurée des dents de lait avec parfois des troubles de la marche.
• et 6) Les formes adulte et odontologique lorsque la maladie se déclare tard et se manifeste par la chute prématurée des dents permanentes associée ou non à des fractures.

Cette maladie peut être transmise selon deux modes de transmission : « récessif autosomique » pour les formes sévères et « récessif ou dominant autosomique » pour les formes modérées.

Pour rappel, un chromosome est un élément microscopique constitué de molécules d’ADN. Il contient donc les gènes, supports de l’information génétique qui sont transmissibles à la descendance. Les chromosomes vont par paire. Tout individu sain dispose de 23 paires de chromosomes. La paire 23 contient les chromosomes sexuels qui déterminent le sexe de l’individu qui les porte : XX chez une femme, et XY chez un homme.  Enfin, les chromosomes d’une même paire sont identiques, autrement dit, ils portent les mêmes gènes. Ainsi, il n’existe pas une version d’un même gène, mais deux, on parle d’allèle.

On parle de transmission récessive lorsque l’anomalie génétique responsable de la maladie affecte les deux copies du gène impliqué. Autrement dit, un individu peut être porteur de l’anomalie (sur l’une des deux copies du gène) sans que celle-ci ne s’exprime. La maladie se manifeste uniquement lorsque les deux copies sont anormales.

On parle de transmission dominante lorsque l’anomalie génétique responsable de la maladie est présente sur l’une des deux copies du gène, et que cela suffit à l’expression de la maladie. Ainsi, un enfant atteint de la maladie a forcément l’un de ses deux parents également atteint. Le risque de transmission à la naissance est donc de 50%.

Le terme « autosomique » signifie que l’anomalie génétique porte sur un chromosome non sexuel.

Symptômes, diagnostic et traitement

Quels symptômes ?

Les symptômes bucco-dentaires sont présents dans tous les types d’hypophosphatasie et se traduisent par la perte des dents de lait ou permanentes. En effet, la phosphatase alcaline (enzyme défaillante) est impliquée dans la minéralisation dentaire.

Les symptômes osseux peuvent être variables selon la forme de la maladie, l’âge du patient et l’anomalie génétique en cause. Ils se traduisent par :

• Une fragilité osseuse importante (présence de micro fissures) ;
• La survenue de nombreuses fractures ;
• Diverses anomalies, par exemple la présence de fontanelle large.

Dans les formes sévères d’hypophosphatasie qui se manifestent dès la naissance ou chez les jeunes enfants, le taux important de calcium dans le sang passe dans les urines et peut abîmer les reins.

Des douleurs sont très souvent présentes dans cette maladie, mais elles sont ressenties très différemment d’un patient à un autre.

Une déformation crânienne ou crânio-faciale, appelée craniosténose, est généralement visible dès la naissance.

D’autres symptômes peuvent exister, par exemple : une anémie, une hypotonie, des troubles de la croissance, des troubles respiratoires, des troubles du comportement et une épilepsie.

Quel diagnostic ?

Les formes sévères d’hypophosphatasie peuvent être diagnostiquées avant la naissance, à la naissance ou dans la petite enfance. Tandis que les formes modérées apparaissent plus tardivement, et sont généralement diagnostiquées dans l’enfance voire à l’âge adulte.

L’un des signes les plus révélateurs et commun à toutes les formes d’hypophosphatasie chez les très jeunes enfants est la perte prématurée (et sans raison apparente) des dents de lait avec des anomalies de la dentition et une perte précoce des dents permanentes chez l’adulte.

Dans les formes les plus graves, le diagnostic peut être établi in utéro par un gynécologue expérimenté, entre le 2^ème et le 3^ème semestre de grossesse, via une échographie.

Concernant les enfants et adultes atteints des autres formes moins sévères de la maladie, le diagnostic est établi lors d’une consultation spécialisée sur l’observation de la présence des symptômes caractéristiques, et à partir de la lecture d’une radiographie du squelette. Un examen dentaire est également réalisé dans un centre spécialisé afin de mettre en évidence les anomalies dentaires.

Souvent, le diagnostic est confirmé par une analyse biologique concluant à des taux sanguin de phosphatase alcaline inférieurs à la normale. A noter que plusieurs dosages peuvent être nécessaires pour mettre cette anomalie en évidence.

Une analyse génétique est parfois demandée pour consolider le diagnostic.

Quel traitement ?

Il n’existe aucun traitement permettant de guérir la maladie. La prise en charge est symptomatique, et repose beaucoup sur le contrôle des douleurs par des antalgiques ou des anti-inflammatoires.

Depuis 2015, la thérapie par enzyme de substitution (l’asfotase alpha) qui reproduit l’activité de l’enzyme déficitaire a fait l’objet d’une autorisation de mise sur le marché européen.

Charline D., Docteur en pharmacie

Sources