double hélice d'ADN

Le syndrome de Lesch-Nyhan est une maladie génétique rare qui se manifeste par un taux sérique d’acide urique important et des troubles neurologiques et comportementaux. Les patients souffrent d’un handicap moteur sévère avec des mouvements anormaux (dystonie), des troubles du tonus (hypotonie), une auto-agressivité et une automutilation. En France, seuls une centaine de cas sont répertoriés. Le syndrome est d’origine génétique, il est dû à une anomalie génétique concernant le gène HGPRT. Le diagnostic est clinique, puis confirmé par des analyses génétiques. La prise en charge est symptomatique, car il n’existe aucun traitement permettant de guérir les patients de cette maladie.

Définition et symptômes

Qu’est-ce que le syndrome de Lesch-Nyhan ?

poupée vaudouLe syndrome de LeschNyhan (SLN) est une maladie héréditaire affectant le métabolisme des purines.

À savoir ! Les purines sont un ensemble de molécules retrouvées dans l’ADN et l’ARN, qui contiennent le code génétique d’un individu.

C’est la forme la plus sévère du déficit en hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transférase (HGPRT, une enzyme impliquée dans le métabolisme des purines). La maladie se traduit par une hyperproduction d’acide urique associée à des troubles neurologiques et comportementaux. L’absence d’une enzyme fonctionnelle favorise la formation d’acide urique qui précipite dans les reins (on parle de lithiase) et dans les articulations (la goutte).

Ce trouble concerne 1 nouveau-né sur 380 000 à 235 000. Généralement, les garçons sont symptomatiques, tandis que les filles sont porteuses et asymptomatiques.

Le syndrome est d’origine génétique, il est dû à une anomalie génétique concernant le gène HGPRT localisé sur le chromosome X.

La transmission est récessive et liée à l’X.

Pour rappel, un chromosome est un élément microscopique constitué de molécules d’ADN. Il contient donc les gènes, supports de l’information génétique qui sont transmissibles à la descendance. Les chromosomes vont par paire. Tout individu sain dispose de 23 paires de chromosomes. La paire 23 contient les chromosomes sexuels qui déterminent le sexe de l’individu qui les porte : XX chez une femme, et XY chez un homme.  Enfin, les chromosomes d’une même paire sont identiques, autrement dit, ils portent les mêmes gènes. Ainsi, il n’existe pas une version d’un même gène, mais deux, on parle d’allèle.

On parle de transmission récessive lorsque l’anomalie génétique responsable de la maladie affecte les deux copies du gène impliqué. Autrement dit, un individu peut être porteur de l’anomalie (sur l’une des deux copies du gène) sans que celle-ci ne s’exprime. La maladie se manifeste uniquement lorsque les deux copies sont anormales. Ainsi, un individu porteur risque de transmettre la maladie à sa descendance si son partenaire est également porteur de l’anomalie.

Enfin, c’est le chromosome X qui est porteur de l’anomalie. La maladie se déclare donc exclusivement chez les individus de sexe masculin (n’ayant qu’un chromosome X), tandis que les femmes (qui ont deux chromosomes X, le chromosome sain peut donc s’exprimer à la place du chromosome porteur de l’anomalie) peuvent seulement être porteuses de la maladie. Autrement dit, les femmes n’ont pas de symptôme, mais ont une chance sur deux de transmettre la maladie à leur descendance.

Quels symptômes ?

Les patients souffrants du syndrome de Lesch-Nyhan n’ont pas de symptôme dès la naissance. Ce n’est qu’entre 3 et 6 mois qu’apparaît un retard psychomoteur qui se manifeste par un retard dans l’acquisition du maintien de la tête et de la position assise, des mouvements involontaires, anarchiques et incontrôlés, et une hypotonie. Une obstruction urinaire est souvent associée.

Les enfants souffrent de dystonie (contractions musculaires involontaires) sévère avec une hypotonie au repos. Le passage en position debout et la marche sont difficiles. Les mouvements involontaires sont augmentés par le stress, et diminués par le repos.

Le patient a des difficultés motrices. Par exemple, il ne peut pas rester debout, ne peut pas se déplacer et attrape difficilement des objets. Les difficultés sont aussi sociales. En effet, les interactions avec les autres sont compliquées. L’enfant a souvent des difficultés pour communiquer. Par ailleurs, si l’enfant a un déficit intellectuel, il peut éprouver des difficultés à fixer son attention, avoir des troubles du comportement et éprouver des difficultés pour comprendre et apprendre.

Une dysarthrie (trouble de la parole se manifestant par des difficultés à articuler), une dysphagie (difficultés à la déglutition) et un opisthotonos (contraction des muscles postérieurs du corps) sont fréquents.

Plus tardivement, une spasticité peut se manifester. Elle se traduit par une augmentation du réflexe tonique d’étirement, autrement dit une contraction musculaire réflexe exagérée.

Le déficit intellectuel du patient peut être léger à modéré.

A noter que les patients ont une tendance à l’automutilation à cause du stress, par exemple morsure des lèvres et des doigts. Le petit patient peut être agressif (crachats, insultes) envers ses proches.

Une anémie mégaloblastique (en lien avec un déficit en acide folique) est fréquente. Elle peut être sévère.

D’une manière générale, les conséquences de la maladie sur la vie quotidienne sont souvent lourdes. Toutes les habitudes de la famille doivent être bouleversées pour s’adapter au handicap du patient.

Une pneumopathie ou les complications d’une lithiase rénale (insuffisance rénale) peuvent engendrer le décès du patient.

Diagnostic et traitement

Quel diagnostic ?

femme avec un masque prenant un tube à essai dans un laboratoire Le diagnostic du syndrome de Lesch-Nyhan est évoqué devant la présence des symptômes caractéristiques : dystonie, handicap intellectuel et auto mutilation.

Les taux sanguins d’acide urique sont généralement élevés sur les résultats d’une analyse de sang. Le diagnostic est cependant confirmé par une étude de l’ADN qui repose sur l’identification d’une mutation au niveau du gène de l’HPRT permettant de mettre en évidence le déficit d’activité enzymatique de l’enzyme hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transférase ou HPRT.

Un diagnostic prénatal, par amniocentèse ou choriocentèse, peut être proposé aux familles dont la mutation a été identifiée.

Quel traitement ?

Avec une prise en charge adaptée, les patients atteints du syndrome de Lesch-Nyhan peuvent vivre au-delà de la quarantaine. La majorité se déplace en fauteuil roulant.

Le syndrome de Lesch-Nyhan est traité par l’allopurinol (inhibiteur de la xanthine oxydase) et une alimentation pauvre en purine en évitant les abats, haricots, sardines.

La spasticité et la dystonie sont traitées par des benzodiazépines (diazépam, alprazolam), et des inhibiteurs gamma-aminobutyrique (baclofène, tizanidine).

En cas de dysarthrie et de dysphagie, une rééducation (orthophoniste) est proposée. Des dispositifs de protections des mains, des aides à la marche et des soutiens de posture (corset, appui-tête, etc.) sont recommandés.

Le psychomotricien permet d’améliorer la motricité globale et fine de l’enfant. Il peut également agir sur les troubles de l’attention. Le kinésithérapeute aide le patient à conserver sa force et sa souplesse musculaire. Son objectif est d’éviter l’enraidissement des articulations. L’ergothérapeute intervient plus tard afin d’aider le patient à acquérir une meilleure autonomie dans sa vie quotidienne.

L’automutilation est prise en charge par psychothérapie, contention et éventuellement des médicaments (gabapentine, carbamazépine).

Charline D., Docteur en pharmacie

Sources
– La maladie de Lesch-Nyhan. Orphanet. Consulté le 22 septembre 2020.

– Troubles de récupération des purines. Le manuel MSD . Consulté le 22 septembre 2020.