Maladie de Huntington : où-en est la recherche ?

La Chorée de Huntington est une maladie neurodégénérative héréditaire rare qui touche actuellement 18 000 personnes en France. Aperçu des pistes de recherche médicale les plus prometteuses.

Prise en charge du patient et compréhension de la maladie de Huntington

A chaque étape de la maladie, une thérapie complète faisant appel à différents professionnels de santé (médecins, kinésithérapeutes, orthophonistes, psychologues, neurologues, aides à domicile) est mise en place autour du patient pour :

1. Soulager ses troubles psychiatriques (troubles de l’humeur, perte de mémoire) ;
2. Contrôler ses mouvements choréiques, c’est-à-dire des mouvements brusques et involontaires s’étendant progressivement à tous les muscles ;
3. Limiter ses problèmes de posture et d’équilibre ;
4. Faire reculer les troubles de la parole et de la déglutition.

À savoir ! La maladie de Huntington est causée par une mutation génétique du gène codant la protéine Huntingtine (chromosome 4) entraînant une dégénérescence des neurones du système nerveux central. Elle se manifeste par des troubles moteurs, cognitifs et psychiatriques. Le décès survient en moyenne vingt ans après le début des symptômes. La prévalence de la maladie de Huntington, selon l’OMS (Organisation Mondiale de la Santé) est d’environ 5 à 7 cas pour 100 000 individus.

Des Centres de compétences sur la maladie de Huntington sont présents partout en France. Ils organisent l’offre de soin en relation avec le Centre national de référence maladie de Huntington situé en région parisienne.

Même si le gène muté à l’origine de cette maladie est connu, les mécanismes génétiques et cellulaires qui mènent à cette neurodégénérescence ne sont pas encore parfaitement élucidés.

Plusieurs hypothèses sont évoquées pour expliquer la mort des cellules nerveuses : des anomalies métaboliques (notamment le métabolisme du cholestérol), une toxicité, un stress oxydant ou encore un dysfonctionnement des mitochondries des cellules nerveuses, des structures intracellulaires responsables de la synthèse d’énergie.

Dans la recherche sur la maladie de Huntington, les trois pistes explorées sont :

1. La mise au point d’une molécule neuroprotectrice ;
2. La thérapie cellulaire consistant à greffer des cellules nerveuses ;
3. La thérapie génique visant à modifier l’expression des gènes.

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La piste des thérapies médicamenteuses

En dépit des nombreux essais évaluant la capacité de diverses molécules à protéger les neurones des patients, aucune d’entre elles n’a jusqu’ici montré une efficacité décisive pour la mise en place d’un traitement médicamenteux.

Une des molécules, la cystéamine, qui aurait tendance à protéger les neurones, a montré récemment une efficacité mitigée chez les patients atteints de la maladie de Huntington : elle pourrait retarder certains symptômes chez certaines personnes tout en présentant un assez bon profil d’innocuité. A l’heure actuelle, d’autres recherches sont encore nécessaires pour montrer dans quelles mesures cette molécule agit sur les cellules nerveuses.

Par ailleurs, des chercheurs se sont intéressés, dès 2015, à la piste d’un dysfonctionnement du métabolisme énergétique et ont testé l’effet d’un médicament à base de triheptanoïne, un triglycéride de synthèse, sous forme d’huile à ingérer. Les premiers résultats sont très prometteurs sur le recul des symptômes de la maladie. Un essai thérapeutique européen, TRIHEP3, coordonné par Fanny Mochel de l’ICM (Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière) est actuellement en cours en France et aux Pays-Bas chez une centaine de patients. Résultats attendus en juin 2019.

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Et les thérapies cellulaire et génique ?

Un essai clinique français visant à évaluer l’intérêt de la greffe de neurones dans le traitement de la maladie de Huntington s’est achevé début 2016. En intégrant des cellules neuronales fœtales qui évoluent en neurones fonctionnels et établissent des connexions avec les neurones résiduels chez 45 patients, les chercheurs montrent que cette technique pourrait stabiliser ou restaurer certaines fonctions. Cependant, comme les cellules fœtales sont difficilement disponibles en grande quantité, les travaux de recherche s’orientent davantage vers l’utilisation de cellules souches pluripotentes, des cellules indifférenciées ayant la capacité de se transformer en n’importe quel type de cellules. Un consortium européen, Repair-HD, travaille actuellement à la préparation de ces futures cellules souches compatibles.

Les premiers essais de thérapie génique appliqués à la maladie de Huntington ont consisté à faire produire un facteur de croissance et de survie des neurones par des cellules étrangères introduites dans le cerveau. Le traitement a été bien toléré, chez 6 patients, mais la durée de vie des cellules produisant le facteur s’est avérée limitée pour la moitié des volontaires. L’utilisation d’une autre technique d’administration, par l’intermédiaire d’un virus, devra être testée prochainement.

D’autres essais de thérapie génique visant à bloquer l’expression du gène de la huntingtine mutée sont en cours dans plusieurs laboratoires internationaux. Cette approche passe par l’injection de petites molécules qui reconnaissent le gène muté, s’y fixent et empêchent son expression. Cette démarche réduirait la quantité de protéines huntingtine mutée dans le cerveau et potentiellement, les symptômes de la maladie.

La France réfléchit actuellement à la possibilité d’utiliser un vecteur viral afin de produire ces molécules inhibitrices directement dans le cerveau.

À savoir ! Un vecteur viral est une construction biologique permettant de faire pénétrer un gène d’intérêt dans le génome (cellules) d’un hôte (par exemple, l’Homme) afin de permettre son expression dans les cellules cibles.

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Julie P., Journaliste scientifique

Sources