Une avancée majeure dans le traitement de la Myopathie de Duchenne

Une collaboration internationale a démontré l’efficacité d’une thérapie génique innovante dans le traitement de la Myopathie de Duchenne. Grâce à l’injection d’un vecteur-médicament, les chercheurs ont réussi à rétablir la fonction musculaire chez un modèle canin exprimant les symptômes de la maladie.

La Myopathie de Duchenne, une pathologie génétique rare et incurable

Cette maladie génétique, bien que rare, est la plus fréquente des atteintes neuromusculaires chez l’enfant (1/3500) et affecte presque exclusivement les garçons. Elle trouve son origine dans une mutation au niveau du gène DMD situé sur le chromosome X, qui permet la production d’une protéine indispensable au bon fonctionnement des cellules musculaires, la dystrophine.

Les enfants atteints développent une faiblesse musculaire lors des premières années de leur vie et se déplacent généralement en fauteuil roulant avant l’âge de 15 ans, bien que des traitements palliatifs soient disponibles.

Des troubles musculaires plus graves apparaissent par la suite, potentiellement mortels, avec des complications respiratoires et cardiaques qui surviennent à la fin de l’adolescence. Les personnes atteintes de Myopathie de Duchenne ne survivent que rarement au-delà de 40 ans.

Lire aussi – Téléthon : la lutte contre les myopathies et les maladies rares

La thérapie génique pour soigner une maladie génétique

La solution la plus simple pour traiter cette myopathie serait de permettre aux cellules du malade de produire une protéine fonctionnelle de dystrophine.

La thérapie génique est donc la piste thérapeutique idéale qui permettrait, soit de modifier le génome d’un malade, soit d’introduire le matériel génétique nécessaire à l’expression, par exemple, d’une protéine manquante ou dysfonctionnelle.

Or, dans le cas de la dystrophine, les chercheurs se heurtent à plusieurs barrières :

• La taille du gène codant pour la protéine, l’un des plus gros du génome humain, qui rend impossible son insertion dans les cellules cibles.
• Trouver une méthode de diffusion du médicament qui permet d’atteindre l’organisme entier afin de limiter le nombre d’injections.

Une équipe internationale, réunissant les équipes du Généthon, de l’AFM-Téléthon, de l’Inserm UMR 1089 et de l’Université de Londres, a su s’affranchir de ces barrières. Elle a mis au point un « vecteur-médicament » qui combine un vecteur viral de type AAV et une séquence réduite codant le gène de la dystrophine mais qui permet la production d’une protéine fonctionnelle, appelée simplement « micro-dystrophine ».

A savoir ! La méthode des vecteurs viraux consiste à utiliser des virus rendus inoffensifs pour leur capacité à se multiplier rapidement et à infecter un grand nombre de cellules, afin d’introduire des séquences d’ADN ou d’ARN dîtes d’ « intérêt » dans une cellule cible.

Une fois le vecteur-médicament fabriqué, ce dernier est injecté par voie intraveineuse à des modèles canins exprimant les symptômes de la Myopathie de Duchenne.

A savoir ! Le choix des virus adéno-associés (AAV : Adeno-associated Virus) s’explique par leur faible pathogénicité, leur résistance et leur petite taille. Ces avantages assurent au vecteur, composé du virus et de l’ADN d’ « intérêt », de s’insérer dans un grand nombre de cellules. Une fois les cellules infectées, le virus utilise le matériel de la cellule hôte afin de produire la protéine recherchée.

Grâce aux capacités recombinantes des vecteurs AAV et au mode d’injection, le gène de la micro-dystrophine a ainsi pu atteindre l’ensemble des muscles des 12 chiens de l’étude. Ils ont alors constaté une augmentation importante et stable de l’expression de dystrophine associée à une nette amélioration des symptômes cliniques.

Cette restauration de la fonction musculaire et de l’expression de la protéine a été observée jusqu’à 2 ans après l’injection des vecteurs-médicaments sans aucune observation d’effets secondaires. Selon Caroline Le Guiner, l’auteur principal de cette étude préclinique, ces résultats encourageants permettent d’envisager le passage aux essais cliniques sur des patients humains.

Comme le conclut Serge Braun, Directeur scientifique de l’AFM-Téléthon, l’utilisation de vecteurs-médicaments dérivés des virus AAV, vient enrichir l’arsenal de la thérapie génique (comme CRISPR/CAS9, le saut d’exon, …). Mais il reste encore à franchir cette seconde étape d’essai clinique afin de convertir ces succès scientifiques en réelles thérapies pour les patients.

Lire aussi – CRISPR/CAS9 : soigner les maladies héréditaires avant la naissance

Romain R., Docteur en Biologie Cellulaire et Moléculaire

Sources