Maladie de Gaucher

La maladie de Gaucher est une maladie lysosomale héréditaire touchant 1 personne sur 60 000 dans le monde. En 2015 en France, 502 personnes étaient enregistrées dans le Registre Français de la maladie de Gaucher (RFMG). Le diagnostic de cette maladie peut être fait à tout âge même si l’âge moyen au moment des premiers symptômes et au moment du diagnostic est respectivement de 15 ans et de 22 ans.

Maladie de Gaucher : Définition

Décrite pour la première fois en 1882 par le Dr Philippe Charles Ernest Gaucher, la maladie de Gaucher est une maladie lysosomale héréditaire provoquée par l’accumulation de molécules spécifiques non détruites dans les lysosomes : le glucocérébroside.

A savoir ! Le lysosome est un composant de toutes les cellules du corps qui contient un mélange d’hydrolases acides (enzymes hydrolytiques ayant leur optimum d’activité en milieu acide) de spécificité telle qu’elles peuvent, en agissant ensemble, digérer complètement, ou presque, les protéines, les acides nucléiques, les oligo et polysaccharides, les lipides simples et complexes, et bien d’autres constituants biologiques importants.

D’origine génétique, la maladie de Gaucher est due, dans la très grande majorité des cas, à une anomalie (mutation) du gène GBA situé sur le chromosome 1 et codant pour l’enzyme lysosomale appelée glucocérébrosidase. Cette dernière est responsable de la dégradation du glucocérébroside, glycolipide complexe dérivé de la dégradation des membranes cellulaires des globules rouges et des globules blancs.

L’accumulation de ce lipide non dégradé dans les lysosomes des cellules du système réticulo-endothélial leur donne un aspect caractéristique en microscopie. Ces cellules, appelées cellules de Gaucher, acquièrent un certain degré d’immortalité et vont infiltrer le foie, la rate et la moelle osseuse, entrainant :

  • Une augmentation du volume de la rate (splénomégalie),
  • Une augmentation du volume du foie (hépatomégalie),
  • Une diminution du nombre de globules rouges (anémie),
  • Une diminution du nombre de plaquettes (thrombopénie),
  • Des manifestations osseuses.

Une personne atteinte de la maladie de Gaucher peut présenter un ou plusieurs de ces signes.

A savoir ! Le système réticulo-endothélial correspond à un ensemble de cellules disséminées dans l’organisme dont le foie, la rate et la moelle osseuse. Il s’agit principalement de cellules issues des monocytes qui ont un rôle dans la phagocytose (destruction des éléments considérés comme étrangers) ou encore la production d’anticorps.

Les 3 principaux types de Maladie de Gaucher

La maladie de Gaucher se manifeste de façon extrêmement variable et a ainsi été classée en plusieurs types ayant des différences en terme d’âge, d’apparition et de gravité :

  • Le type 1 chronique non neurologique est le plus fréquent avec 92% des cas. Les manifestations principales sont une splénomégalie, une hépatomégalie, une atteinte osseuse via des crises douloureuses liées à des infarctus osseux ou des ostéonécroses ainsi que de l’anémie et une thrombopénie. Le système nerveux n’est pas atteint. Cette forme de la maladie peut se manifester de 0 à 90 ans. La sévérité des symptômes est très variable d’un patient à l’autre : certains sont peu symptomatiques alors que d’autres ont des complications graves pouvant engager le pronostic vital et fonctionnel.
  • Le type 2 ou type aigu neurologique est la forme la plus sévère et la plus rare (1% des cas). Outre une atteinte viscérale fréquente avec hépatomégalie et splénomégalie, cette forme de la maladie de Gaucher se manifeste également par des signes neurologiques. D’apparition précoce (généralement avant l’âge de 6 mois) et d’évolution très rapide, ces signes neurologiques se traduisent pas des difficultés respiratoires et alimentaires, des troubles du mouvement des yeux, des troubles musculaires et parfois des convulsions même si ces dernières sont rares. Les enfants atteints de cette forme de la maladie de Gaucher décèdent dans les deux premières années de vie à cause d’une détérioration psychomotrice.
  • Le type 3 ou type subaigu neurologique représente 7 % des cas. Egalement appelé type juvénile, il touche l’enfant et l’adolescent. Cette forme de la maladie est caractérisée par les manifestations du type 1 associées à une atteinte neurologique (encéphalopathie progressive) plus tardive et d’évolution plus progressive que dans la maladie de Gaucher de type 2.

Diagnostic

Le myélogramme

Un myélogramme est souvent réalisé dans un premier temps. Ce test est effectué sur un échantillon de moelle osseuse prélevé par ponction dans l’os du sternum ou à la hauteur de la crête iliaque postérieure. Il permet d’analyser quantitativement et qualitativement la forme des différentes cellules présentes dans la moelle osseuse et d’identifier les cellules « anormales ». Ainsi, il est possible de visualiser les cellules de Gaucher. Néanmoins, le diagnostic de la maladie doit, dans tous les cas, être confirmé par un dosage enzymatique.

Le dosage enzymatique

Dans la plupart des cas, le dosage enzymatique est l’outil qui permet de diagnostiquer la maladie de Gaucher. Réalisé à partir d’une prise de sang, il mesure l’activité de la glucocérébrosidase. Chez les personnes malades, l’activité de cette enzyme est très faible comparée à celle d’une personne non atteinte. Néanmoins, ce test ne permet pas de définir la sévérité de la maladie.

Le test génétique ou génotypage

Le génotypage consiste à rechercher l’anomalie génétique, c’est-à-dire la mutation du gène GBA codant pour la glucocérébrosidase, à partir d’une prise de sang. Ce test peut donner une orientation pronostique afin de déterminer le type de maladie de Gaucher et notamment si un enfant risque de développer une forme neurologique de la maladie ou non.

Néanmoins, de nouvelles mutations de la maladie de Gaucher étant régulièrement mises à jour, l’absence d’une mutation recherchée n’exclut pas la maladie. Seule la mesure de l’activité enzymatique permet un diagnostic de certitude.

Les examens complémentaires

Bilan sanguin

Une prise de sang permet de mettre en évidence une anémie et/ou une thrombopénie et de suivre leur évolution au cours du temps.

Surveillance de l’atteinte des organes

La maladie de Gaucher touchant généralement la rate et le foie, il est pertinent d’évaluer leur taille afin de suivre leur évolution. Cela peut être réalisé par Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) ou par échographie abdominale.

Surveillance de l’atteinte de l’os

Les examens d’imagerie de l’os permettent de dépister les atteintes osseuses liées à la maladie de Gaucher, notamment les atteintes asymptomatiques :

  • La radiographie osseuse permet d’explorer la qualité de l’os et ainsi mettre en évidence son altération. Elle est effectuée au niveau du bassin, du rachis, des fémurs, des tibias et des humérus.
  • L’IRM est le meilleur examen pour évaluer l’infiltration des cellules de Gaucher dans l’os. Tout comme la radiographie, il permet d’observer la qualité et les altérations de l’os.
  • La scintigraphie osseuse est utile en cas d’indisponibilité ou de contre-indication à l’IRM.

Traitements

Le traitement spécifique n’est pas justifié chez tous les patients atteints de la maladie de Gaucher. En effet, certains patients présentent peu ou pas de symptômes et ne nécessitent qu’une surveillance régulière tous les 6 mois à 1 an à l’hôpital. Toute initiation de traitement de la maladie de Gaucher doit être validée de façon multidisciplinaire par les experts d’un centre de référence labellisé.

Il existe des traitements pour la maladie de Gaucher de type 1 et les atteintes non neurologiques de la maladie de Gaucher de type 3. Malheureusement, il n’y en a pas pour la maladie de Gaucher de type 2

Actuellement, deux traitements médicamenteux spécifiques sont disponibles :

  • Le traitement enzymatique de substitution,
  • Le traitement par réduction de substrat.

Ces traitements ont pour objectif d’éviter certaines complications de la maladie qui peuvent entraîner des lésions irréversibles telles qu’une splénomégalie fibreuse, une ostéonécrose, une arthrose secondaire, des déformations, une fibrose hépatique, une fibrose pulmonaire.

Ces deux traitements spécifiques ne permettent pas de corriger le défaut génétique. Ainsi, une fois le traitement initié, il est généralement administré à vie car tout interruption entraînera une reprise de l’accumulation de glucocérébroside au sein des cellules.

Enzymothérapie substitutive

Disponible depuis 1991, l’enzymothérapie substitutive est un traitement spécifique qui vise à corriger le déficit enzymatique. Il se traduit par l’administration, directement dans le sang, d’une enzyme identique à la glucocérébrosidase. Il permet ainsi de rétablir un niveau d’activité enzymatique suffisant pour éliminer en partie la substance accumulée (glucocérébroside) dans les cellules de Gaucher.

Initialement issue du placenta humain, la première enzyme « de substitution » a été remplacée, en 1996, par une enzyme de synthèse : l’imiglucérase.

Inhibiteur de substrat

Le traitement par réduction de substrat est une option thérapeutique utilisée chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1. Administré par voie orale, il permet d’inhiber l’enzyme responsable de la synthèse du glucocérébroside.

Transmission de la maladie de Gaucher

La maladie de Gaucher est une maladie génétique dite autosomique récessive.

Le terme « autosomique » indique que le gène en cause dans la maladie n’est pas situé sur les chromosomes sexuels mais sur l’un des 22 autres chromosomes : les « autosomes ». La maladie peut donc apparaître aussi bien chez un garçon que chez une fille. Le terme « récessive » signifie que les 2 copies du gène doivent être altérées pour que la maladie se déclare.

A savoir ! Chaque être humain possède dans ses cellules (sauf les cellules sexuelles) 23 paires de chromosomes dont 22 paires d’autosomes et 1 paire de chromosomes sexuels (XX pour les femmes ou XY pour les hommes). Cela fait donc 46 chromosomes par cellule. Chaque paire est ainsi composée d’une copie héritée du père et d’une copie héritée de la mère.

Par conséquent, lorsqu’un des parents est atteint de la maladie de Gaucher, cela signifie qu’il a lui-même reçu de ses parents 2 gènes altérés. Il transmet donc obligatoirement un gène de la maladie à tous ses enfants.

1ère hypothèse : Le conjoint a deux gènes sains. Tous les enfants reçoivent donc un gène de la maladie et un gène sain. Ils ne sont pas malades mais ils sont porteurs de la maladie : ce sont tous des porteurs sains.

2e hypothèse : Le conjoint est un porteur sain, c’est-à-dire qu’il possède un gène sain et un gène muté. Il peut transmettre soit son gène sain soit son gène muté. Dans un cas l’enfant est porteur sain, dans l’autre cas il est atteint de la maladie. Ainsi, le risque d’avoir un enfant atteint est de 50 %.

3ème hypothèse : Le conjoint est atteint de la maladie de Gaucher. Possédant alors deux gènes mutés, il transmet obligatoirement un gène de la maladie. Dans tous les cas, l’enfant est atteint de la maladie de Gaucher.

Dans le cas où les deux parents sont des porteurs sains de la maladie de Gaucher, la probabilité d’avoir un enfant atteint est de 25 %.

S’il existe des cas connus de maladie de Gaucher dans la famille, il est très fortement conseillé d’aller consulter un médecin.

Nadège LB., Biologiste

Gaucherfrance.fr – Consulté le 24 Novembre 2017
– Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) Maladie de Gaucher – has-sante.fr – Décembre 2015
– La Maladie de Gaucher – Orpha.net – Juin 2010