Leucodystrophies

Le terme leucodystrophie désigne un ensemble de maladies génétiques affectant le système nerveux central, plus particulièrement une substance appelée « myéline ». Les leucodystrophies sont rares (moins de 200 enfants par an sont touchés) et caractérisées par la destruction progressive de cette substance.

Définition

Qu’est-ce qu’une leucodystrophie ?

Leucodystrophie vient du grec : « leukos » (blanc) « dys » (trouble) et « trophê » (nourriture). Ce terme se réfère à un groupe de maladie d’origine génétique qui affecte la myéline au niveau du système nerveux central.

La myéline est une substance blanche présente dans le cerveau et la moelle épinière. Elle enveloppe les fibres nerveuses, de la même façon qu’un isolant sur un câble électrique, et assure ainsi la bonne conduction des messages nerveux.

Toutes les leucodystrophies sont caractérisées par une altération de la myéline. On parle de démyélinisation. La conséquence de cette atteinte est une mauvaise conduction de l’influx nerveux entraînant des difficultés motrices (tremblements ou raideurs par exemple), sensorielles et une atteinte de certaines fonctions vitales comme la respiration ou la déglutition.

Les leucodystrophies sont des maladies dégénératives. Autrement dit, la gaine formée par la myéline autour des nerfs ne fait que se détériorer au fur et à mesure que la maladie progresse jusqu’au décès du patient. Le rythme de détérioration dépend de la forme de la maladie.

Actuellement, on distingue environ 30 formes de leucodystrophies dont les mécanismes sont plus ou moins connus :

• Les leucodystrophies dites peroxysomales qui impliquent un mauvais fonctionnement des enzymes (molécules indispensables à la réalisation de réactions chimiques) du peroxysome (élément de la cellule chargé de la production ou dégradation de composés). On trouve dans ce groupe : l’adrénoleucodystrophie, l’adrénomyéloneuropathie, le syndrome de Zellweger, L’adrénoleucodystrophie néonatale et la maladie de Refsum infantile ;
• Les leucodystrophies dites lysosomales qui impliquent un mauvais fonctionnement des enzymes du lysosome (élément de la cellule chargé de digérer les déchets). On trouve dans ce groupe : la leucodystrophie métachromatique et la maladie de Krabbe ;
• Les leucodystrophies dites cavitaires qui sont caractérisées par une atteinte diffuse de la substance blanche du cerveau visible à l’IRM. On trouve dans ce groupe : la maladie d’Alexander, la maladie de Canavan, le syndrome CACH, la leucodystrophie mégalencéphalique avec kystes ;
• Les leucodystrophies dites hypomyélinisantes qui sont caractérisées par un déficit permanent de myéline dans le cerveau. On trouve dans ce groupe : la maladie de Pelizaeus-Merzbacher, la paraplégie spastique 2 et les leucodystrophies de la polymérase III ;
• Les leucodystrophies atypiques, c’est-à-dire toutes celles qui n’ont pas pu être classées comme le syndrome Aicardi-Goutières et le syndrome de Ravine ;
• Les leucodystrophies indéterminées, autrement dit toutes celles dont on n’a pas encore identifié le gène responsable. On trouve dans ce groupe : la leucodystrophie pigmentée orthochromatique et la leucodystrophie avec ataxie progressive, surdité et cardiomyopathie.

Près de 30% des leucodystrophies sont diagnostiquées de forme indéterminée (c’est-à-dire pour lesquelles on n’a pas identifié le gène responsable).

À savoir ! En France, les leucodystrophies concernent 160 naissances par an, soit 3 à 6 naissances par semaine.

Quelles sont les causes de la maladie ?

La gaine de myéline est constituée d’une substance graisseuse permettant l’isolation du nerf. Or, souvent, ce sont des lipidoses (maladies affectant les lipides/graisses) qui sont à l’origine de la détérioration de la myéline en la privant de lipides, composants essentiels à son bon fonctionnement.

Certaines leucodystrophies peuvent être la conséquence d’une anomalie génétique affectant directement la structure de la gaine de myéline. Par exemple, la maladie de Pelizaeus-Merzbacher est causée par des modifications génétiques du gène impliqué dans la production de myéline. Autre exemple, la leucodystrophie métachromatique est quant à elle due au déficit d’une molécule appelée Arylsulfatase impliquée dans les transformations chimiques des lipides.

Quel que soit le mécanisme à l’origine de la maladie, le fonctionnement de la myéline est perturbé et les messages nerveux ne sont plus correctement transmis.

Comment la maladie est-elle transmise ?

Les leucodystrophies peuvent être transmissent génétiquement de deux manières. Afin, de comprendre ces deux voies de transmission, il est nécessaire de savoir que c’est le chromosome X qui porte l’anomalie génétique et que :

• Génétiquement, les individus de sexe masculin sont dits « XY ». En effet, les garçons possèdent 1 seul chromosome X, qu’ils reçoivent de leur mère et un chromosome Y qu’ils reçoivent de leur père ;
• Génétiquement, les individus de sexe féminin sont dits « XX ». Les filles possèdent en effet 2 chromosomes X, l’un de leur mère et l’autre de leur père.

Dans le premier cas de figure, il n’y a qu’un seul des deux parents porteur de l’anomalie. On parle de transmission liée au sexe. Cette dernière étant véhiculée par le chromosome X, les garçons ont donc 50% de chance d’être malade (soit ils reçoivent le chromosome X sain, soit celui porteur de l’anomalie). Les filles ne peuvent pas être malades même si elles reçoivent un chromosome X défectueux puisque le second chromosome X permettra de palier à l’anomalie. Elles ont 50% de chance d’être porteuse du chromosome X et donc de l’anomalie sans pour autant déclarer la maladie. En revanche, elles peuvent la transmettre à leur descendance.

Parmi les leucodystrophies liées au sexe, il y a : l’adrénoleucodystrophie, adrénomyéloneuropathie et la maladie de Pelizaeus-Merzbacher.

Dans le second cas de figure, les deux parents sont porteurs de l’anomalie. On parle de mode de transmission « autosomique récessif ». Le terme récessif vient du fait que les deux parents sont porteurs de la maladie, celle-ci n’est donc plus liée au sexe de l’enfant et concerne aussi bien les filles que les garçons. Dans ce cas de figure, les parents ont 50% de risques d’avoir un enfant porteur de l’anomalie et 25% de risque d’avoir un enfant malade.

Parmi les leucodystrophies de transmission autosomique récessive, il y a : la leucodystrophie métachromique, la maladie de Krabbe, la maladie de Canavan, le syndrome CACH, la leucodystrophie avec macrocéphalie et cystes et le syndrome d’Aicardi-Gouttières.

Symptômes

Selon le type de leucodystrophie, les symptômes peuvent varier. En général, les manifestations neurologiques peuvent survenir à n’importe quel âge et sont progressives :

• Trouble de l’équilibre ;
• Tremblements ;
• Troubles moteurs ;
• Troubles intellectuels (mémoire, compréhension, comportement) ;
• Troubles sensoriels (vision, audition).

En l’absence de traitement, les symptômes s’aggravent plus ou moins rapidement jusqu’à la paralysie totale du patient, une cécité, une surdité, une incapacité à parler et à s’alimenter. De façon générale, plus l’apparition de la maladie est précoce, plus l’évolution est rapide.

Diagnostic

Le diagnostic est clinique. Il peut être proposé en prénatal.

Traitement

Il n’existe aucun traitement pour ces maladies. Le décès du patient est pour l’instant inéluctable, même si on peut cependant ralentir le processus.
Pour certaines leucodystrophies (maladie de Krabbe, leucodystrophie métachromatique, adrénoleucodystrophie), une greffe de moelle osseuse peut être proposée.

Charline D., Pharmacien

Sources