Leucodystrophies

Les leucodystrophies représentent une famille d’une centaine de maladies génétiques rares dont le point commun est d’affecter la substance blanche du cerveau, c’est-à-dire la zone du cerveau contenant les gaines de myéline entourant les prolongements des neurones. Elles sont toutes neurodégénératives et représentent 25 000 nouveaux cas par an en France.

Qu’est-ce qu’une leucodystrophie ?

Le terme leucodystrophie désigne un ensemble de maladies génétiques affectant le système nerveux central (le cerveau et la moelle épinière), plus particulièrement la substance blanche. Cette substance blanche renferme une protéine essentielle pour la protection des neurones, la myéline. Elle enveloppe les fibres nerveuses, de la même façon qu’un isolant sur un câble électrique, et assure ainsi la bonne conduction des messages nerveux.

Toutes les leucodystrophies sont caractérisées par une altération de la myéline. Certaines leucodystrophies sont dites hypomyélinisantes (la myéline est produite en quantité insuffisante dès la naissance), tandis que d’autres sont dites démyélinisantes (la myéline est produite en quantité suffisante, mais elle est détruite). Dans tous les cas, la conséquence est une mauvaise conduction de l’influx nerveux entraînant des difficultés motrices (tremblements ou raideurs par exemple), sensorielles et une atteinte de certaines fonctions vitales comme la respiration ou la déglutition.

Les leucodystrophies sont des maladies rares, qui touchent entre 150 et 300 naissances par an en France.

Quelles sont les leucodystrophies les plus fréquentes ?

Les leucodystrophies regroupent une centaine de maladies connues à ce jour, certaines étant plus fréquentes que d’autres. Les principales leucodystrophies sont :

• Les leucodystrophies peroxysomales impliquent un mauvais fonctionnement des enzymes (molécules indispensables à la réalisation de réactions chimiques) du peroxysome (élément de la cellule chargé de la production ou dégradation de composés). On trouve dans ce groupe : l’adrénoleucodystrophie, l’adrénomyéloneuropathie, le syndrome de Zellweger, L’adrénoleucodystrophie néonatale et la maladie de Refsum infantile ;
• Les leucodystrophies lysosomales impliquent un mauvais fonctionnement des enzymes du lysosome (élément de la cellule chargé de digérer les déchets). On trouve dans ce groupe : la leucodystrophie métachromatique et la maladie de Krabbe ;
• Les leucodystrophies cavitaires sont caractérisées par une atteinte diffuse de la substance blanche du cerveau visible à l’IRM. On trouve dans ce groupe : la maladie d’Alexander, la maladie de Canavan, le syndrome CACH, la leucodystrophie mégalencéphalique avec kystes ;
• Les leucodystrophies hypomyélinisantes sont caractérisées par un déficit permanent de myéline dans le cerveau. On trouve dans ce groupe : la maladie de Pelizaeus-Merzbacher, la paraplégie spastique 2 et les leucodystrophies de la polymérase III ;
• Les leucodystrophies atypiques, c’est-à-dire toutes celles qui n’ont pas pu être classées comme le syndrome Aicardi-Goutières et le syndrome de Ravine ;
• Les leucodystrophies indéterminées, autrement dit toutes celles dont on n’a pas encore identifié le gène responsable. On trouve dans ce groupe : la leucodystrophie pigmentée orthochromatique et la leucodystrophie avec ataxie progressive, surdité et cardiomyopathie.

Près de 30 % des leucodystrophies sont diagnostiquées de forme indéterminée (c’est-à-dire pour lesquelles on n’a pas identifié le gène responsable).

D’où viennent les leucodystrophies ? Les causes

Les leucodystrophies sont majoritairement des maladies génétiques. Plus de 200 gènes ont été identifiés comme impliqués dans ces maladies. Ces gènes codent pour des protéines ayant un rôle clé dans la synthèse, le maintien ou la fonction de la myéline. Ces maladies se manifestent à tous les âges de la vie, parfois dès la petite enfance, mais aussi plus tardivement à l’âge adulte.

Quel que soit le mécanisme à l’origine de la maladie, le fonctionnement de la myéline est perturbé et les messages nerveux ne sont plus correctement transmis.

Les leucodystrophies génétiques se transmettent de manière héréditaire, selon deux modes :

• Un mode de transmission lié au sexe: seuls les garçons peuvent être malades, mais les filles peuvent être porteuses des mutations génétiques et les transmettre à leurs enfants ;
• Un mode de transmission autosomique récessif lorsque les deux parents sont porteurs de la maladie et transmettent la mutation à l’enfant. Les garçons comme les filles peuvent être malades.

Quels sont les signes des leucodystrophies ?

Selon le type de leucodystrophie et le degré d’atteinte de la myéline, les symptômes peuvent varier, mais toutes ces maladies sont neurodégénératives et provoquent donc des troubles neurologiques plus ou moins invalidants. En général, les manifestations neurologiques peuvent survenir à n’importe quel âge et sont progressives :

• Des troubles de l’équilibre ;
• Des tremblements ;
• Des troubles moteurs, marqués souvent par une spasticité (raideur des muscles), une ataxie (problème de coordination) et des mouvements anormaux ;
• Des troubles intellectuels (mémoire, compréhension, comportement) ;
• Des troubles de l’humeur ;
• Des troubles de la parole ;
• Des troubles sensoriels (vision, audition), en particulier chez les enfants.

En l’absence de diagnostic et de traitement, les symptômes s’aggravent plus ou moins rapidement jusqu’à la paralysie totale du patient, une cécité, une surdité, une incapacité à parler et à s’alimenter. De façon générale, plus l’apparition de la maladie est précoce, plus l’évolution est rapide.

L’ensemble de ces symptômes impactent fortement la vie personnelle, scolaire et professionnelle des patients.

Comment reconnaître ? Le diagnostic

Le diagnostic des leucodystrophies est avant tout clinique, basé sur les symptômes neurodégénératifs. La maladie peut être confondue avec d’autres maladies neurodégénératives, en particulier chez l’enfant avec la sclérose en plaques.

Pour établir le diagnostic, le médecin prescrit une IRM cérébrale, qui met en évidence les anomalies au niveau de la substance blanche. Des dosages sanguins et des analyses génétiques peuvent ensuite permettre d’identifier précisément le type de leucodystrophie.

Les familles touchées par la leucodystrophie peuvent bénéficier de conseils génétiques, voire d’un diagnostic prénatal (pour rechercher la maladie au cours de la grossesse) ou d’un diagnostic préimplantatoire (recherche de la maladie avant l’implantation d’un embryon) pour éviter de transmettre la maladie à leurs enfants.

Des centres de référence des leucodystrophies rares ont été créés en France pour faciliter le diagnostic des enfants et des adultes touchés et leur permettre de bénéficier d’une prise en charge adaptée.

Peut-on guérir la leucodystrophie ?

Actuellement, il n’existe aucun traitement pour guérir ces maladies génétiques. Pour certaines leucodystrophies, comme l’adrénoleucodystrophie liée à l’X, une greffe de moelle osseuse peut être proposée à un stade précoce de la maladie.

Pour les autres leucodystrophies, des traitements pharmacologiques et non pharmacologiques (rééducation) peuvent permettre de ralentir l’évolution de la maladie et de soulager les symptômes.

Des thérapies géniques sont actuellement en cours de développement et offrent aux patients et à leurs familles de nouveaux espoirs de traitement.

Estelle B., Docteur en Pharmacie